Terapia triple con Interferón Beta 1B, Lopinavir-Ritonavir y Rivabirina en el tratamiento de pacientes admitidos al hospital con COVID-19: Un estudio abierto, aleatorizado, en fase 2

¿Es la terapia antiviral triple (Lopinavir-Ritonavir + Ribavirina + Interferon Beta-1b) de eficacia significativamente superior a la monoterapia con lopinavir-ritonavir en pacientes con enfermedad por SARS-CoV-2?

RECOLECCIÓN: PAULA ANDREA VÁSCONEZ MOLINA
REDACCIÓN:
DRA. CRISTINA JOELLE PONCE ONTANEDA, MD.
EDICIÓN: DR. JOSÉ EDUARDO LEÓN-ROJAS, MD. M.Sc.
APROBACIÓN:
DR. MARCELO MORENO, MD. ESP – MEDICINA INTENSIVA 

Department of Medicine, Queen Mary Hospital, The University of Hong Kong, Hong Kong Special Administrative Region (SAR), China. 

State Key Laboratory of Emerging Infectious Diseases, Carol Yu Centre for Infection, The University of Hong Kong, Hong Kong Special Administrative Region (SAR), China. 

8 de mayo 2020 

El presente estudio presenta las siguientes limitaciones.  

  • Primero, ausencia de enmascaramiento. Si bien el protocolo de investigación cumple con todos los requisitos esperados de un ensayo clínico aleatorizado, el hecho de que sea abierto no permite descartar la presencia de sesgo de observador o efecto Hawthorne. Aunque la mayoría de parámetros especificados como resultados del estudio son medibles objetivamente (datos de laboratorio, carga viral), es importante tener precaución al interpretar los resultados, en especial aquellos relacionados con la mejoría de síntomas. 

  • Segundo, debido a la falta de información concreta sobre mortalidad de SARS-CoV-2 al momento del inicio del estudio, el cálculo de la muestra necesaria se realizó en base a un estudio previo de 2003 sobre SARS-CoV, y a pesar de que puedan existir semejanzas entre los dos virus, los cursos clínicos han evolucionado de manera diferente.  

  • Tercero, al dividir al grupo de intervención en dos subgrupos según los días de sintomatología que reciben esquemas diferentes (triple terapia antiviral en < 7 días de síntomas vs doble terapia antiviral en > 7 días de síntomas) se observa significancia estadística en el subgrupo de quienes iniciaron tratamiento dentro de los 7 primeros días con el esquema que incluye interferón, pero no hay resultados significativos en el grupo que inicia tratamiento pasado el día 7, lo cual podría evidenciar la importancia terapéutica del interferón y crea la necesidad de investigación para nuevos estudios de fase 3 en torno a este.  

  • Cuarto, el espectro de severidad de la enfermedad en los pacientes incluidos no contiene un número suficiente en estado estado crítico, lo cuál limita la aplicación de los resultados a pacientes en estado leve a moderado de COVID19. Esto se apoya en el hecho de que por ordenanza de salud pública, en Hong Kong se dictaba hospitalización mandatoria para todo paciente con RT-PCR diagnóstica de SARS-CoV-2 hasta tener 2 muestras negativas sucesivas,a lo que se agrega que todos los pacientes sintomáticos, aún con cuadros leves, recibían tratamiento antiviral, lo que no sería reproducible en la mayoría de países. Al momento de la publicación Hong Kong presentaba 1041 casos, con 4 defunciones, lo cual podría explicarse por las estrictas medidas de control de infecciones, seguimiento de contactos e inicio de tratamiento intrahospitalario temprano en los pacientes enfermos.

El estudio demuestra que la utilización de un esquema triple antiviral (Lopinavir/Ritonavir + Ribavirina + Interferón-beta1b), dentro de los primeros 7 días de presentación sintomática es útil para minimizar la diseminación del virus al disminuir eficazmente la carga viral en comparación con un esquema antiviral de monoterapia (Lopinavir/Ritonavir). También propone que el triple esquema antiviral se asocia con una duración más corta de síntomas y menor tiempo de hospitalización, y se considera asimismo un tratamiento seguro por el perfil leve y autolimitado de los efectos adversos similar al de la monoterapia. 

El diseño del estudio es apropiado y muy prolijo, aunque los resultados podrían no ser aplicables a nuestro medio en este momento debido a limitación de recursos económicos y sanitarios, a lo que se agrega que de acuerdo a las guías vigentes, los pacientes con cuadro clínico leve no reciben tratamiento antiviral. Conocer en detalle la forma en que algunas sociedades han controlado de manera eficiente la pandemia podría ayudarnos también a establecer un objetivo a futuro. En este estudio, el esquema de tratamiento de combinación antiviral triple (Lopinavir-Ritonavir + Ribavirina + Interferon Beta-1b) se considera que posee seguridad similar pero eficacia terapéutica superior en el tratamiento de pacientes con estadio leve y moderado de COVID19, en comparación con el tratamiento con un solo antiviral (lopinavir-ritonavir). Sin embargo, el GRUPO COVID19EC no puede realizar una recomendación a partir de un estudio sin enmascaramiento, de fase 2 y con un bajo número de pacientes. De todas maneras, consideramos que el estudio tiene importante repercusión en el ámbito investigativo del coronavirus y los resultados aquí demostrados deben tratar de reproducirse en cohortes más grandes y con diseño de doble o triple ciego. 

Ensayo clínico aleatorizado (2:1 con asignación computarizada), abierto (sin enmascaramiento), multicéntrico (6 hospitales de referencia de Hong Kong), de fase 2 (eficacia + efectos adversos a corto plazo). El método de reclutamiento se basa en la admisión secuencial de todos los pacientes adultos (mayores de 18 años), hospitalizados con diagnóstico de COVID19, durante 40 días, en los 6 hospitales incluidos en el estudio. 

De 144 pacientes admitidos inicialmente (que corresponden al 80% de casos presentes en Hong Kong al momento del estudio) se excluyen 17 pacientes (4 con bloqueo AV de 2do o 3er grado, 2 con historia de trastorno depresivo mayor, 3 pacientes embarazadas, y 8 que no aceptaron recibir el tratamiento) por lo que el número final de pacientes incluidos fue de 127 para la realización del estudio prospectivo. 

   

 

 

Número: Total de pacientes: 127. Aleatorización 2:1. 

Grupos: Grupo de intervención: 86 pacientes. Grupo de comparación: 41 pacientes. 1 paciente del grupo control interrumpio el tratamiento en el día 7 por presentar una reacción adversa (ALT > 6N), que se resolvió al suspender el fármaco. Ningún paciente falleció en los dos grupos. 

Pérdida en el seguimiento: Ninguno 

Febrero 10 – Marzo 20 2020. 

Resultado principal: 

  • El tiempo desde el inicio del tratamiento hasta tener un hisopado nasofaríngeo negativo fue significativamente menor en el grupo de intervención: 7 días (IQR 5 – 11) vs el grupo control: 12 días (IQR 8 – 15), con cociente de riesgo (HR) 4.37, (95% IC: 1.86 – 10.24), p = 0.0010. 

Resultados secundarios: 

  • El tiempo para la resolución de los síntomas (NEWS2 = 0 durante 24 horas) desde el inicio del tratamiento también fue significativamente menor en el grupo de intervención: 4 vs 8 días, HR 3.92, (95% IC: 1.66 – 9.23), p < 0.0001. El beneficio de la mejoría clínica y virológica de los pacientes del grupo de intervención se evidenció en una reducción significativa del tiempo de hospitalización: 9 vs 14.5 días, HR 2.72, (95% IC: 1.2 – 6.13), p = 0.016. No se encontró diferencia significativa en la incidencia de efectos adversos en los 2 grupos (48% en el grupo de intervención vs 49% en el grupo control); los más comunes fueron diarrea y náusea autolimitadas, a excepción de un paciente del grupo control que presentó un cuadro de hepatitis bioquímica y tuvo que detener su tratamiento en el día 7, mejorando una vez se eliminaron los fármacos administrados. 

Resultado principal: Tiempo para conseguir un hisopado nasofaríngeo negativo para SARS-CoV-2 por RT-PCR. 

Resultados secundarios: Tiempo para conseguir una resolución de los síntomas según la escala NEWS2, tiempo de hospitalización, mortalidad a 30 días, tiempo para RT-PCR negativa en todas las muestras, cambios en la carga viral durante la hospitalización, cambios en perfil de las citocinas durante hospitalización, efectos adversos durante el tratamiento. 

Pruebas estadísticas utilizadas: El estudio utilizó la prueba de Chi cuadrado para variables categóricas y prueba de Kruskal-Wallis-H para variables continuas. Los resultados que fueron significativos en análisis univariado pasaron luego a un análisis multivariado de regresión tipo Cox para permitir identificar factores de riesgo independientes. Se utilizó el programa SPSS 26.0 y se estableció la significancia estadística si p < 0.05. 

Hung IF-N, Lung K-C, Tso EY-K, Liu R, Chung TW-H, Chu M-Y, et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the  treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet (London, England). 2020 May; 

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