Síndrome inflamatorio sistémico pediátrico en COVID-19

PEDIATRÍA

síndrome inflamatorio sistémico pediátrico en COVID-19

PRESENTACIÓN CLÍNICA Y MANEJO
PUNTOS CLAVE

 

La fisiopatología del Síndrome
Multisistémico Inflamatorio desencadenado
 por SARS-CoV-2 en pacientes pediátricos, no está totalmente establecida.

Entre los principales mecanismos constan: la intensidad de la replicación viral y ulterior estado de hiperinflamación.

La respuesta inmunitaria descontrolada con incremento en la producción de citoquinas y quimiocinas producen daño multiorgánico y afectación sistémica.

La mejora dependiente de anticuerpos estaría implicada en la vasculitis mediada por inmunocomplejos.

El síndrome inflamatorio multisistémico se da 2-4 semanas tras la exposición a un caso confirmado de SARS-CoV-2 o la infección aguda de SARS-CoV-2

La edad media de diagnóstico fue 8 años.

Las características clínicas son similares a la enfermedad de Kawasaki, el síndrome de activación de macrófagos y el síndrome de choque tóxico.

La sintomatología consiste en fiebre persistente, erupción cutánea, conjuntivitis, adenopatía cervical y sintomatología predominantemente gastrointestinal como dolor abdominal, diarrea y vómito.

La sintomatología cardiaca es predominante.

Existe la presencia de marcadores inflamatorios elevados (PCR, ferritina e Il-6) junto con la elevación de marcadores cardiacos (troponina y pro-BNP).

No existe un tratamiento recomendado por el CDC ni ningún otro organismo internacional.

Los corticoides han sido ampliamente utilizado para el manejo de la respuesta a la tormenta de citocinas.

En muchos estudios se utilizan inmunoglobulina intravenosas, las cuales, tienen limitaciones en la práctica real por su costo y disponibilidad.

Se hace énfasis en la necesidad de un protocolo de manejo en estos pacientes que al momento de la búsqueda, aún no está debidamente definido

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4 de octubre de 2020

PubMED y SCOPUS

"pediatric multisystem inflammatory disease, COVID-19 related" AND (COVID19 OR SARS-Cov-2 OR Novel Coronavirus OR Wuhan Coronavirus OR Coronavirus Disease 19 OR Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 OR 2019-nCoV infection OR ("severe acute respiratory syndrome coronavirus 2" [Supplementary Concept]) OR ("COVID-19" [Supplementary Concept]))

Se encontraron un total de 36 artículos de los cuales se seleccionaron 17 de acuerdo con los criterios de COVID19EC

EVIDENCIA

En diciembre del 2019 se diagnosticó la enfermedad producida por un nuevo coronavirus en Wuhan, China misma que se denominó SARS-CoV-2 (del español Síndrome Respiratorio Agudo Severo – Coronavirus tipo 2), el cual luego se extendió rápidamente por todo el mundo, causando una pandemia que quedará para la historia. Esta nueva entidad nosológica fue denominada COVID-19 por la OMS a inicios del 2020 y se caracteriza por síntomas respiratorios, fiebre, fatiga, mialgia, entre otros,  y puede conducir a una neumonía grave y/o a un síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) en algunos pacientes (1).

Al inicio de la pandemia se creía que los pacientes pediátricos tenían reacciones menos severas ante la infección por SARS-CoV-2 en comparación con los adultos y que se curaban en un par de semanas. Sin embargo, para abril del 2020 en Reino Unido ya se habrían reportado casos de pacientes pediátricos que padecían de un síndrome inflamatorio secundario a la infección por SARS-CoV2. No mucho tiempo después este síndrome inflamatorio empezó a reportarse en más pacientes pediátricos alrededor del mundo, llegando a denominarse Síndrome Multisistémico Inflamatorio Pediátrico (MIS-C)(1,2).

 

La fisiopatología aun no es muy clara, sin embargo se conoce que dentro de las manifestaciones clínicas predominantes de este síndrome se incluyen signos y síntomas similares a los que caracterizan la enfermedad de Kawasaki, sepsis, síndrome de shock tóxico y de linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria (1).

En esta revisión literaria abordaremos la fisiopatología, las manifestaciones clínicas y de laboratorio y los posibles tratamientos y manejo de pacientes con MIS-C.

La actual pandemia de COVID-19 ha visto el aumento de casos pediátricos de enfermedad similar a Kawasaki la cual se desarrolla generalmente semanas después de una infección por coronavirus. Esta enfermedad se ha descrito en varias presentaciones de casos y estudios observacionales como síndrome inflamatorio multisistémico (SIM).

Este síndrome es exclusivo de pacientes pediátricos (menores de 16 años) por lo cual es de suma importancia la caracterización clínica de este síndrome para el correcto manejo y seguimiento.

En muchos de los pacientes se ha reportado un amplio espectro de signos y síntomas de presentación así como gran variabilidad en cuanto a la gravedad de la enfermedad; sin embargo un  patrón distintivo de este síndrome es la ausencia o escasa sintomatología respiratoria y la presencia de:  “características clínicas similares a la enfermedad de Kawasaki (KD), el síndrome de activación de macrófagos (MAS) y el síndrome de choque tóxico” (3)

Todos los artículos revisados en esta reseña concuerdan que los casos de SIM diagnosticados reportaron la presencia de una prueba de laboratorio RT-PCR SARS-CoV-2 positiva o la exposición a un caso confirmado de SARS-CoV-2 tras lo cual pasado 2-4 semanas de la exposición o de la infección, los pacientes empiezan a presentar sintomatología clínica que recuerda a la enfermedad de Kawasaki.

El estudio realizado en Francia en 156 casos sospechosos de SIM entre 1 de marzo a 17 de mayo de 2020, se habla de edad media de diagnóstico encontrada de 8 años (5-11 años). Y de la presencia de sintomatología que recuerda a enfermedad de Kawasaki como lo son la fiebre persistente (4-5 días), erupción cutánea, conjuntivitis no supurativa y adenopatía cervical.(4,2) Sin embargo la diferencia radica en que SIM presenta sintomatología predominantemente gastrointestinal como dolor abdominal, diarrea y vómito(5). La sintomatología cardiaca se manifiesta como miocarditis (70%) , seritis (23%) ,MAS (23%), al menos 50% de los pacientes diagnosticados desarrollan disfunción miocárdica y un 15% desarrolla aneurismas coronarios. (6)

Alteraciones cardiacas:

Los hallazgos cardiacos en la población SIM pasan a ser una de las preocupaciones más importantes y según se describe en el estudio observacional realizado en el hospital pediátrico de Birmingham entre el 10 de abril al 9 de mayo 2020. Entre los quince niños estudiados cuya edad media fue de 8,8 años (6,4-11,2) se observó sintomatología similar al estudio realizado en Francia. Debido a que de los 15 pacientes estudiados todos presentaron fiebre de larga duración (media de duración de 5 días), 87 % presentaron síntomas gastrointestinales, sin embargo el estudio de Birmingham investigó más diligente las características cardiacas de los pacientes, entre los cuales se notó la presencia en 100% de los pacientes de función ventricular izquierda alterada, insuficiencia valvular transitoria en 67% de los pacientes, reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (80%), anomalías en las arterias coronarias (93%)  las cuales se diagnosticaron por ecografía y mostraron dilatación o aneurisma de las arterias coronarias (ver figura 1). (7)

Alteraciones de laboratorio:

Se demostró la presencia en el 100% de los pacientes de marcadores inflamatorios elevados como: PCR 154 mg/L (IQR 42–265), y ferritina 558 ng/mL (IQR 31–2891) junto con la elevación de marcadores cardiacos como troponina I 396 ng/L (IQR 100–1280),  creatina cinasa 385 U/L (IQR 117-1615) y pro-BNP 24,470  pg/mL (IQR 17,212–26,655) (7).

Lo cual concuerda con los datos de laboratorio encontrados en reporte de caso de un paciente de 9 años quien presento niveles elevados de IL-6 en suero (4). Un estudio multicéntrico en  16 pacientes determinó niveles elevados de PCR (Proteína C Reactiva), y procalcitonina, además se pudo observar la elevación de citoquinas séricas como factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) e Il-6 junto con la alteración de valores de contaje leucocitario 11,5 g/L (IQR 9 a 14,4), del recuento de neutrófilos 9,2 g/L (IQR 7,5 a 10,7) y del recuento de linfocitos 1,15 g/L, (IQR 0,8 a 1,7). Resalta el rol de la  tormenta de citoquinas y el estado hiperinflamatorio (8).

Factores de riesgo para severidad:

En este mismo estudio, desde abril 2020 se determinó 2 factores asociados con una mayor probabilidad de presentar severidad en pacientes SIM.

  1. La edad, pacientes adolescentes de 9,5-15,5 años (p=0.043) tenían más complicaciones y mayor necesidad de cuidados intensivos.
  2. Los niveles de ferritina >1400 µg/L presente en ingresos a UCI.

Al combinar ambos parámetros se puede obtener un score con sensibilidad de 80%, y especificidad de 100% (8).

Con todos los datos obtenidos se puede concluir que de encontrarnos con pacientes pediátricos con fiebre elevada persistente y de origen desconocido, junto con predominancia de sintomatología gastrointestinal y laboratorios de PCR o IL-6 elevado se debe investigar en la historia clínica antecedente en las últimas 4 semanas de SARS-CoV-2. Junto con la presencia de síntomas añadidos que se asemejen a la enfermedad de Kawasaki como erupción cutánea, conjuntivitis no supurativa o adenopatía cervical. Es de importancia para poder determinar valores de troponina, NT-proBNP, ECG , creatinina, urea, proteinuria para determinar la presencia de complicaciones de miocárdicas o renales.

La fisiopatología exacta del Síndrome Multisistémico Inflamatorio desencadenado por SARS-CoV-2 en pacientes pediátricos no está claramente establecida, sin embargo, se cree que la inflamación tiene su principal efecto endotelial en los vasos. La inmunidad adquirida y la respuesta proinflamatoria mediada por anticuerpos o complejos inmunes tienen un papel importante. (9)

Fases de la infección:

El mecanismo de la infección grave por SARS-CoV-2 se puede separar en una fase de replicación viral y otra de hiperinflamación. En la primera fase, el virus SARS-CoV-2 interactúa con la enzima convertidora de angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés) para infectar las células epiteliales del tracto respiratorio. Posteriormente estas células infectadas sufren muerte celular y liberan partículas del virus con componentes intracelulares, lo que termina por activar la respuesta inmune innata y la expresión de citocinas proinflamatorias. En la fase de hiperinflamación, la respuesta inmunitaria es descontrolada de modo que hay monocitos hiperactivos, aumento en número de macrófagos e incremento en la producción de citocinas y quimiocinas, similar a lo que ocurre en el síndrome de activación macrofágica. Cuando ocurre esta reacción patológica, los pacientes presentan compromiso multiorgánico e inestabilidad hemodinámica, provocado por daño tisular e inflamación sistémica. De igual manera, existe activación del sistema inmune adaptativo, probablemente desencadenado por linfocitos T. (1,9)

La respuesta inflamatoria mediada por inmunocomplejos es otro mecanismo que se ha propuesto para el estado de hiperinflamación. Se maneja el concepto de la mejora dependiente de anticuerpos (ADE, por sus siglas en inglés), consiste en que los anticuerpos neutralizantes permiten la captación celular de partículas de virus unidas en inmunocomplejos. Este mecanismo permite la replicación viral en células inmunes, en adición a la reacción inflamatoria dad por los complejos inmunes. La ADE estaría implicada en vasculitis mediada por inmunocomplejos, y originaría vasculitis con microtrombos en vasos pequeños. (1)

Un estudio reveló que el estado hiperinflamatorio en niños con síndrome multisistémico inflamatorio pediátrico (MIS-C), tiene diferencias con hiperinflamación en adultos con infección aguda por SARS-CoV-2 así como con la de niños que tienen enfermedad de Kawasaki. Se encontró que la respuesta inflamatoria en niños con MIS-C y Kawasaki era similar, pero diferían en que la hiperinflamación en la enfermedad de Kawasaki estaba mediada por IL-17a mientras que en la otra no. Por otra parte, las diferencias en los subgrupos de células T y mediadores de citocinas colocarías a MIS-C entre la enfermedad de Kawasaki y la reacción inflamatoria aguda en SARS-CoV-2. (4).

El principal reto en el tratamiento de la enfermedad es reconocer la condición individual de cada paciente, las etnias que presentan el síndrome multisistémico inflamatorio y su progresión con la enfermedad de Kawasaki-simil.

En cuanto al manejo, el estudio de Paris decidió manejar a los pacientes con dosis de corticoides altas en compañía de aspirina (corticoides 2g/kg) y aspirina (3-5mg/kg/día) (8). Además, su protocolo incluía infusiones de Inmunoglobulinas a dosis de 2g/kg por infusión, y un total de 86% de los pacientes recibieron antibiótico de amplio espectro que incluía una cefalosporina de tercera generación por un promedio de 6.5 días a pesar de que los cultivos de orina, LCR y hemocultivos resultaron negativos. Esto es una muestra a pequeña escala de que no existe un protocolo bien establecido en el manejo de los pacientes y el tratamiento de los síntomas predomina sobre todo cuando veamos un niño que presente Síndrome Multisistémico Inflamatorio pediátrico.

 

Los pacientes que presentaron enfermedad denominada  Kawa-COVID-19 fueron ingresados a UCI, donde se aplicaron reanimación mediante líquidos intravenosos cuidadosamente limitados y vasopresores para tratar el choque hipotensivo que caracterizaba la enfermedad (8,10).

 

Un estudio que incluía 58 pacientes con Síndrome multisistémico inflamatorio relacionado a COVID-19 mencionó la necesidad de un tratamiento agresivo para prevenir el desarrollo de una enfermedad severa o de síntomas de hipotensión relacionados con la Enfermedad de Kawasaki (11). Similar al estudio que previamente se describió 47% de estos pacientes necesitaron un soporte inotrópico, a 71% se le administraron inmunoglobulinas y 64% corticoesteroides, siendo este protocolo terapéutico el más usado en los estudios analizados (8,12,13). Además, se ha documentado la necesidad de anticoagular a los pacientes con dosis terapéutica de enoxaparina en al menos 82% de pacientes (13). El volumen de líquidos debe ser controlado cuidadosamente debido a la falla cardiovascular.

 

Sin embargo, sorprendentemente 22% de estudios pacientes a pesar de no recibir ningún tratamiento se recuperaron efectivamente tan solo con cuidado de soporte que incluye: hidratación y control de electrolitos, ingreso calórico adecuado y soporte psicológico (11,14). Sin embargo, esta información careció de una descripción especifica de que edades y sintomatología correspondían a estos pacientes, por lo que no es aconsejable rechazar ningún tratamiento hasta que exista un protocolo adecuado. Por lo contrario, se alienta a la revisión individualizada del paciente y basar su guía terapéutica en la información disponible actualmente.

 

Como es de esperarse aquellos niños con comorbilidades fueron quienes mostraron más probabilidad de ingresar a salas de cuidado critico (OR=1.73, 1.15-2.60; p: 0.008) siendo la prematuridad el factor más común entre estos pacientes (15). Un estudio de cohorte observacional multicéntrico que buscaba develar las características clínicas y la necesidad de pacientes pediátricos que desarrollan el síndrome multisistémico inflamatorio por terapia intensiva, demostró una vez más la variabilidad de tratamientos que se administraban a los pacientes de acuerdo con su sintomatología. El cohorte que incluía 651 pacientes pediátricos menores a 19 años, pudo efectivamente poner a la luz que los tratamientos basados en antibióticos, esteroides intravenosos y orales, drogas antivirales, oxigeno suplementario, inotrópicos y necesidad de ventilación ha sido bien descrito en cuanto a números (15). Sin embargo, las características clínicas que hacen que los trabajadores de la salud administren un tratamiento u otro es poco descrita en las investigaciones. La mayoría de estos parámetros tan solo alcanzan un máximo de 26.4% de utilización, mientras que el alta médica de pacientes a alcanzado un 85.6% del total (15). Esto demuestra que la mayoría de las pacientes no ha necesitado un tratamiento agresivo, y una vez más potencia la idea de que debe ser individualizado a la evolución clínica del paciente.

Finalmente, como conclusión encontramos que la fisiopatología del Síndrome Multisistémico Inflamatorio desencadenado por SARS-CoV-2 en pacientes pediátricos, no está totalmente establecida. Sin embargo, es posible mediante exámenes de laboratorio conocer la entidad y relacionarla con la infección de COVID-19 en pacientes pediátricos. Es necesario un reconocimiento temprano en pacientes con riesgo de desarrollar una enfermedad multisistémica inflamatoria, siendo los pacientes pediátricos prematuros quienes poseen más riesgo. Por tanto, es imperativo que el tratamiento adecuado sea administrado, el cual muchas de las veces serán sintomáticas de soporte. Así mismo, es de suma importancia reconocer que futuras investigaciones deberían promover la creación de un protocolo adecuado para el manejo de pacientes que requieran terapia intensiva que actualmente es ausente en la mayoría de las prácticas hospitalarias.

  1. Tanner T, Wahezi DM. Hyperinflammation and the utility of immunomodulatory medications in children with COVID-19. Paediatr Respir Rev. 2020 Sep;35:81–7.

  2. Loke Y-H, Berul CI, Harahsheh AS. Multisystem inflammatory syndrome in children: Is there a linkage to Kawasaki disease? Trends Cardiovasc Med. 2020 Oct;30(7):389–96.

  3. Safadi MAP, Silva CAA da. THE CHALLENGING AND UNPREDICTABLE SPECTRUM OF COVID-19 IN CHILDREN AND ADOLESCENTS. Vol. 39, Revista paulista de pediatria : orgao oficial da Sociedade de Pediatria de Sao Paulo. 2020. p. e2020192.

  4. Masih M, Moll S, Raza N. Paediatric case of prolonged COVID-19 manifesting as PMIS-TS and atypical Kawasaki. BMJ Case Rep. 2020 Sep;13(9).

  5. Rowley AH. Understanding SARS-CoV-2-related multisystem inflammatory syndrome in children. Nat Rev Immunol. 2020 Aug;20(8):453–4.

  6. Belot A, Antona D, Renolleau S, Javouhey E, Hentgen V, Angoulvant F, et al. SARS-CoV-2-related paediatric inflammatory multisystem syndrome, an epidemiological study, France, 1 March to 17 May 2020. Euro Surveill  Bull Eur sur les Mal Transm = Eur  Commun Dis Bull. 2020 Jun;25(22).

  7. Kempsell-Smith M, Meenan S. Paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 (PIMS-TS): providing resuscitative care. Nurs Child Young People. 2020 Sep;32(5):13–6.

  8. Pouletty M, Borocco C, Ouldali N, Caseris M, Basmaci R, Lachaume N, et al. Paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 mimicking Kawasaki disease (Kawa-COVID-19): a multicentre cohort. Ann Rheum Dis. 2020 Aug;79(8):999–1006.

  9. Tam H, El Tal T, Go E, Yeung RSM. Pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with COVID-19: a spectrum of diseases with many names. C  Can Med Assoc J = J l’Association medicale  Can. 2020 Sep;192(38):E1093–6.

  10. Consiglio CR, Cotugno N, Sardh F, Pou C, Amodio D, Rodriguez L, et al. The immunology of multisystem inflammatory syndrome in children with COVID-19. Cell. 2020;

  11. Whittaker E, Bamford A, Kenny J, Kaforou M, Jones CE, Shah P, et al. Clinical Characteristics of 58 Children With a Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome Temporally Associated With SARS-CoV-2. JAMA. 2020 Jul;324(3):259–69.

  12. Mamishi S, Movahedi Z, Mohammadi M, Ziaee V, Khodabandeh M, Abdolsalehi MR, et al. Multisystem inflammatory syndrome associated with SARS-CoV-2 infection in 45 children: a first report from Iran. Epidemiol Infect. 2020 Aug;148:e196.

  13. Kaushik S, Aydin SI, Derespina KR, Bansal PB, Kowalsky S, Trachtman R, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Associated with Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection (MIS-C): A Multi-institutional Study from New York City. J Pediatr. 2020 Sep;224:24–9.

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  16. Laposata M. Laboratory Medicine Diagnosis of Disease in Clinical Laboratory. 2nd Editio. 2014. 512 p.

  17. Heidemann SM, Tilford B, Bauerfeld C, Martin A, Garcia RU, Yagiela L, et al. Three Cases of Pediatric Multisystem Inflammatory Syndrome Associated with COVID-19 Due to SARS-CoV-2. Am J Case Rep. 2020 Aug;21:e925779.

FIGURAS
AUTORES

diego xavier paredes villamar

redacción

WASHINGTON ALEJANDRO BATALLAS TITUAÑA,

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mireya soledad bracero panches

redacción

ÁNGEL ANDRÉS VILLAVICENCIO TINIZARAY

redacción

CAROLINA DESIRÉE MERLO BODENHORST, MD.

edición

MIGUEL HINOJOSA-SANDOVAL, MD, PEDIATRA, MSc.

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gabriela restrepo rodas

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