Seguridad e inmunogenecidad de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 contra el SARS-CoV-2

Pastilla 1A

¿Cuáles son los efectos adversos y la inmunogenicidad de la nueva vacuna ChAdOx1nCoV-19 contra el coronavirus?

REDACCIÓN: JAHEL VANESSA SANTACRUZ MEDIAVILLA, MD.
EDICIÓN: CHRISTIAN LEONARDO MOLINA-HINOJOSA, MD. PhD (C)
APROBACIÓN:
DIANA GARCÍA-RAMÓN, PhD – BIOLOGÍA FUNDAMENTAL Y DE SISTEMAS
VICTOR SECO-HIDALGO, PhD – BIOLOGÍA FUNDAMENTAL Y DE SISTEMAS

Instituto Jenner, Universidad de Oxford, Reino Unido. Centro de Investigación Biomédica NIHR, Oxford, Reino Unido

20 de julio de 2020

01 de agosto de 2020

  • El estudio fue realizado en individuos jóvenes y sanos, en su mayoría de raza blanca. No se incluyó pacientes mayores de 55 años con comorbilidades, pacientes pediátricos o mujeres embarazadas.

  • No se realizó un cribado previo de serología negativa para COVID19 a todos los participantes por lo que es posible que algunos tengan títulos altos de anticuerpos contra el virus al inicio.

  • Los pacientes que recibieron la dosis de refuerzo no fueron seleccionados aleatoriamente.

  • La muestra de voluntarios que se seleccionaron para el estudio fue determinada mediante el número de dosis de vacuna que se encontraba fabricada hasta el momento.

  • El registro de efectos adversos se realizó de manera subjetiva mediante un diario de seguimiento electrónico en el que los pacientes reportaban sus síntomas durante 28 días.

Resultado principal del artículo

Tras la vacunación con ChAdOx1 nCoV-19, los niveles de anticuerpos detectados mediante ELISA contra la proteína espiga de SARS-CoV-2, presentaron su pico más alto en el día 28 y permanecieron elevados hasta el día 56, mostrando así un incremento significativo en la respuesta inmune respecto al placebo (MenACWY).

A este respecto, se observaron los mismos incrementos de anticuerpos en las diferentes pruebas inmunológicas realizadas, incluyendo anticuerpos neutralizadores que indujeron una inhibición completa del efecto citopático causado por el virus.

Los efectos locales reportados más comunes fueron dolor leve a moderado y sensibilidad en el área de la vacuna. Los efectos sistémicos reportados más comunes fueron fatiga y cefalea. Otros efectos adversos comunes fueron mialgias, malestar general, escalofríos y sensación de fiebre. Todos los efectos adversos fueron menores con el uso de paracetamol. No se reportaron reacciones adversas severas que requieran intervención médica o que amenacen la vida.

Conclusión o recomendación de los autores del artículo

  • La vacuna ChAdOx1nCoV-19 fue segura, adecuadamente tolerada e inmunogénica.

  • La dosis única (5×1010 partículas víricas por vía intramuscular en el deltoides) generó respuesta celular (pico de células T al día 14) y respuesta humoral (elevación IgG anti-espiga al día 28) contra el SARS- CoV-2 en el 91% de los participantes. Ambos tipos de respuesta van descendiendo hacia el día 56 postvacunación.

  • La dosis de refuerzo administrada el día 28 generó anticuerpos neutralizantes en el 100% de los participantes al día 42 y 56 mediante MNA80 y Marburg VN, respectivamente.

  • La reactogenicidad fue adecuadamente reducida con paracetamol sin comprometer la inmunogenicidad.

  • La prueba de ELISA estandarizada podría ser suficiente para predecir protección de la vacuna.

  • Con estos resultados, los investigadores han decidido continuar con la fase 2 y 3 del ensayo clínico y reclutar nuevos voluntarios de mayor edad y con comorbilidades así como también trabajadores de la salud y personas con mayor riesgo de exposición.

Calificación de la evidencia según COVID19EC

El estudio tiene sus limitaciones, pero el esfuerzo ha sido titánico y hasta ahora puede ser la vacuna más prometedora contra SARS-CoV-2 (Si desea ver las vacunas en fase de investigación remitirse al anexo: Coronavirus, la carrera de las vacunas). Por todo ello, el Grupo COVID19EC califica las recomendaciones de este artículo con un nivel de evidencia y grado de recomendación 1A.

Tipo de estudio y lugar donde se hizo

Ensayo clínico aleatorizado en fase 1-2, simple ciego (participantes), multicéntrico en cinco centros de Reino Unido: Centro de Vacunología Clínica y Medicina Tropical, Universidad de Oxford; Centro de Investigación Clínica NIHR Southampton; Centro de Investigación Clínica, Imperial College London; Universidad St Georges en Londres y Hospital Universitario de la Fundación NHS; y Hospitales Universitarios de Bristol y Weston NHS Foundation Trust.

Duración del estudio

Abril 23 – Mayo 21, 2020

Pacientes
Número

1077 pacientes

  • 18 a 55 años, 90.9% raza blanca

  • A todos los participantes se les realizó una historia clínica completa y exámenes de sangre para detectar HIV, hepatitis B y C, biometría hemática, función renal y hepática. Muestra de orina para determinar proteínas, glucosa y un examen de embarazo.

  • Se excluyeron pacientes con infección de SARS-CoV-2 confirmada, aquellos que tenían mayor riesgo de exposición al virus como trabajadores de la salud en emergencia, unidad de cuidados intensivos, salas de COVID-19 y aquellos con contactos confirmados con pacientes COVID-19 positivos. Además, se excluyó participantes con fiebre, tos, disnea, anosmia o ageusia y aquellos que hayan recibido vacunas en <30 días, pacientes con enfermedades autoinmunes, historia de alergias, anafilaxis, angioedema, cáncer, condiciones psiquiátricas, desórdenes sanguíneos, enfermedades crónicas respiratorias, cardiovasculares o renales, sobrepeso o bajo peso, historia de abuso de drogas y alteraciones en exámenes de laboratorio.

Grupos

  • Los pacientes fueron asignados aleatoriamente mediante un sistema informático (1:1) para recibir una de las dos vacunas.

  • 543 pacientes: vacuna ChAdOX1nCoV-19 (vacuna vectorizada con adenovirus de chimpancé que expresa la proteína en espiga del SARS-CoV2).

  • 534 pacientes: vacuna MenACWY (vacuna conjugada de meningococo)

    • Grupo 1: 88 participantes tuvieron visitas intensivas de seguimiento temprano con fines de seguridad e inmunogenicidad los días 3, 7, 14, 28 y 56 después de la vacunación.

    • Grupo2: 412 participantes a los que se extrajeron mayores volúmenes de sangre para la evaluación de inmunogenicidad humoral y celular.

    • Grupo 3: 10 participantes no aleatorizados que recibieron un refuerzo ChAdOx1nCoV-19 administrado 28 días después de la primera dosis.

    • Grupo 4: 567 participantes a quienes se les extrajo una muestra de suero solo para evaluaciones de respuesta humoral.

Desarrollo del estudio

Los participantes, investigadores clínicos y el equipo de laboratorio se mantuvieron cegados a la vacuna administrada. La vacuna se elaboró de acuerdo con los estándares de calidad de la Planta de Biofabricación Clínica de la Universidad de Oxford. Se administró una dosis de 0.5 ml, correspondientes a 5×1010 partículas víricas por vía intramuscular en el deltoides.

Se extrajeron muestras de sangre en el día 0 y 28. En dos de los centros se administró paracetamol profiláctico 1g cada seis horas previo la administración de la vacuna. Los participantes registraron los efectos adversos utilizando un diario electrónico durante 28 días.

La respuesta celular se evaluó usando un ensayo de inmunospot ligado a enzimas de interferón γ para reconocer los linfocitos T específicos para el antígeno espiga del coronavirus (Glicoproteína S responsable de la adhesión celular). La respuesta humoral se midió mediante 6 ensayos inmunológicos: IgG ELISA contra la proteína espiga trimérica del SARS-Co-V2, un inmuno-ensayo múltiple (MIA), 3 ensayos de microneutralización y un ensayo pseudoviral de neutralización.

Se midió también los anticuerpos en el plasma convaleciente de paciente con PCR positiva para coronavirus para utilizarlo a manera de comparación.

Definiciones

La gravedad de los eventos adversos se clasificó como:

  • Leve: molestias transitorias o leves durante <48 h, sin interferir con la actividad normal, y que no

    requiere intervención o terapia médica.

  • Moderada: limitación leve a moderada de la actividad y ninguna o mínima intervención médica o terapia requerida.

  • Severa: limitación marcada en la actividad e intervención médica o terapia requerida. Puede ser potencialmente mortal (requiere evaluación en el departamento de emergencias u hospitalización).

Objetivos del estudio

  • Objetivos primarios:

    • Evaluar la eficacia de la vacuna medida por los casos de COVID-19 sintomático confirmado. (IMPORTANTE: los análisis de eficacia no se han realizado todavía, no se incluyeron en este artículo).

    • Determinarlaseguridaddelavacunamedidaporlaaparicióndeeventosadversosgraves.

  • Objetivos secundarios: perfiles de seguridad, reactogenicidad e inmunogenicidad de ChAdOx1nCoV-19, y eficacia contra COVID-19 atendido en el hospital, muerte y seroconversión contra proteínas no espiga (glucoproteína S).

La mediana de edad de los participantes fue de 35 años (IQR 28–44 años), 536 (49.8%) participantes eran mujeres y 541 (50.2%) eran hombres, y la mayoría de los participantes (979 [90.9%]) eran blancos.

Reacciones locales

  • Sin paracetamol: 328 (67%) de 487 participantes en el grupo ChAdOx1nCoV-19 y 180 (38%) de 477 participantes en el grupo MenACWY informaron dolor después de la vacunación, que fue principalmente de intensidad leve a moderada.

  • Con paracetamol: 28 (50%) en el grupo ChAdOx1nCoV-19 y 18 (32%) en el grupo MenACWY presentaron dolor.

Reacciones sistémicas

  • Sin paracetamol: Fatiga en 340 (70%) pacientes y cefalea en 331 (68%) en el grupo ChAdOx1nCoV- 19.

  • Con paracetamol: Fatiga en 40 (71%) pacientes y cefalea en 34 (61%) en el grupo ChAdOx1nCoV- 19.

  • Otras reacciones adversas sistémicas fueron comunes en el grupo ChAdOx1nCoV-19: dolor muscular (294 [60%] participantes sin paracetamol y 27 [48%] con paracetamol), malestar general (296 [61%] y 27 [48%]), escalofríos (272 [56%] y 15 [27%]); y sentirse febril (250 [51%] y 20 [36%]).

Inmunogenicidad

  • En el grupo que recibió una sola dosis de la vacuna ChAdOx1nCoV-19, los anticuerpos contra la glicoproteína S de SARS-CoV-2 alcanzaron su punto máximo en el día 28 (mediana 157 unidades ELISA [UE], IQR 96-317; n = 127) y permanecieron elevados hasta el día 56 (119 UE, 70 –203; n = 43. Aquellos que recibieron la dosis de refuerzo aumentaron a una mediana de 639 EU (360–792) en el día 56.

  • En el análisis MIA se observaron aumentos similares en los niveles de anticuerpos en suero tanto para la proteína espiga como para el dominio de unión en el día 28.

  • En el ensayo PHE PRNT50 (determina el grado en que el suero se puede diluir y aún reducir la formación de SARS-CoV-2 en un 50%): 35 (100%) de 35 participantes lograron títulos neutralizantes con un título medio de 218 (IQR 122 –395) en el día 28.

  • Ensayo PHE MNA80: los títulos que inducen una neutralización del virus del 80% se lograron en 32 (91%) de 35 participantes después de una dosis y en nueve de nueve participantes después de la dosis de refuerzo.

  • En el ensayo Marburg VN, 23 (62%) de 37 participante que recibieron 1 dosis tenían anticuerpos neutralizantes (Inhibición completa del efecto citopático causado por el virus) en el día 56. Diez (100%) de diez participantes tuvieron la misma respuesta después una dosis de refuerzo.

  • Se observaron aumentos marcados en las respuestas de los linfocitos T con respuesta específica para la glicoproteína S del SARS-CoV2 al día 7, con el pico en el día 14 y mantenidas hasta el día 56. No se observó un aumento en las respuestas celulares después de la segunda dosis de ChAdOx1nCoV-19.

  • Las respuestas inducidas por la vacuna fueron similares a los anticuerpos generados en los pacientes contagiados de forma natural.

  • IMPORTANTE: Estos resultados son preliminares y descriptivos solamente. El conjunto de muestras no ha sido analizado completamente en todas las plataformas, por lo que estos resultados son preliminares.

Se utilizó mediana y rangos intercuartiles. Para evaluar la relación entre las respuestas en diferentes ensayos, se utilizó la regresión lineal. Los análisis estadísticos se realizaron con SAS versión 9.4 y R versión 3.6.1.

Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, Angus B, Becker S, Belij-Rammerstorfer S, et al. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. Lancet [Internet]. 2020;1–13. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140673620316044

¿Quieres saber cómo se encontró este artículo?

Revisa el Protocolo Metodológico de COVID19EC que se encuentra en la página principal 

Comparte la Píldora de Información