Remdesivir para el tratamiento de COVID-19: Un reporte preliminar

¿Es efectivo el remdesivir en el tratamiento de COVID-19?

RECOLECCIÓN: ARIANA NATHALY PUNIN NEIRA
REDACCIÓN:
DRA. CAMILA NARVÁEZ CAICEDO, MD.
EDICIÓN: DR. RAMIRO CADENA SEMANATE, MD.
APROBACIÓN:
DR. MARCO PATRICIO MEJÍA MOLINA, MD. ESP – MEDICINA INTERNA

Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas y el Instituto Nacional de la Salud en Bethesda, Maryland.

22 de mayo de 2020

  • Debido al impacto de la pandemia, algunos centros de estudio (hospitales enrolados) experimentaron escasez en el personal de investigación. Esto causó retrasos e imprevistos en la planificación inicial de la monitorización a los pacientes.

  • No todos los centros de estudio contaron con los equipos de protección personal o los recursos necesarios para una monitorización ideal de pacientes, esto  derivó en menor número de tomas de muestras.

  • Los análisis de acuerdo a subgrupos (región geográfica, raza, etnia, edad, género, duración de síntomas) y de categorías (categoría de la escala ordinal y severidad de la enfermedad por COVID-19) no pueden ser interpretados debido a que los intervalos de confianza y valores p no han sido ajustados para comparaciones múltiples.

  • Los resultados de este estudio son preliminares, por lo que se debe esperar a resultados finales para poder tomar decisiones acertadas en el uso de remdesivir como tratamiento de la enfermedad por COVID-19.

  • Hay inconsistencias en el número de pacientes que completaron ambas intervenciones acorde al protocolo. El análisis sin embargo sigue la modalidad de intención a tratar.

No existe un agente terapéutico efectivo para el tratamiento de COVID-19. Este ensayo clínico controlado, aleatorizado, doble ciego y multicéntrico presenta resultados preliminares, estadísticamente significativos, que sugieren beneficio del uso de remdesivir en el tratamiento de COVID-19. Si bien se deben interpretar estos hallazgos con cautela, este artículo es el primero en demostrar a partir de un sólido diseño metodológico una disminución significativa en el tiempo de recuperación de COVID-19 en el grupo de intervención (remdesivir) en comparación con placebo.

El remdesivir intravenoso a 200 mg en dosis de carga el primer día y a 100 mg diarios como mantenimiento durante 10 días, o hasta el alta hospitalaria o la muerte, demostró una disminución significativa en el tiempo de recuperación en pacientes hospitalizados con COVID-19 (11 días en el grupo de intervención vs 15 días en el grupo control, rate ratio de recuperación: 1.32; 95% IC 1.12 a 1.55. P<0.001. 1059 pacientes). Además se determinó una mayor probablidad de mejoría al día 15 de enfermedad en el grupo que recibió remdesivir (OR para mejoría 1.5; 95% IC 1.18 a 1.91. P<0.001. 844 pacientes).  Se recomienda esperar los resultados del reporte final para poder determinar el verdadero valor del remsidivir y sus posibles consecuencias en el tratamiento de COVID-19. Sin embargo, Los resultados preliminares de este estudio apoyan el uso de remdesivir para pacientes hospitalizados por COVID-19 que requieren soporte respiratorio con oxígeno. 

Entre los pacientes clasificados dentro de las categorías ordinales 6 y 7 (Pacientes hospitalizados con ventilación mecánica no invasiva o dispositivos de alto flujo de oxígeno y pacientes hospitalizados con ventilación mecánica invasiva u oxigenación con membrana extracorpórea) no hubo una diferencia significativa entre el grupo que recibió remdesivir y el grupo placebo en el tiempo hasta la recuperación. De esto se extrae que el remdesivir podría tener mayor aplicabilidad en las etapas tempranas de la enfermedad.

Este estudio es un ensayo clínico controlado, aleatorizado, doble ciego y multicéntrico en más de 73 hospitales distribuidos en 10 países distintos. Tiene buena metodología e incluye análisis de sensibilidad. El Grupo COVID19EC califica a las recomendaciones preliminares de este estudio con un nivel de evidencia y grado de recomendación 1B.

Ensayo clínico multicéntrico de fase 3,  controlado, aleatorizado, doble ciego en 73 centros de investigación distribuidos en 10 países (Estados Unidos, Dinamarca, Reino Unido, Grecia, Alemania, Corea, México, España, Japón y  Singapur). Se incluyeron a todos los pacientes hospitalizados con COVID-19 (confirmado por RT-PCR)  mayores de 18 años, con compromiso del tracto respiratorio inferior (definido por infiltrados pulmonares en imágenes radiográficas, saturación de O2  <95% al aire ambiente o necesidad de oxígeno suplementario, ventilación mecánica u oxigenación por membrana extracorpórea) quienes aceptaron no participar en otros estudios hasta el día 29 de seguimiento y, en el caso de mujeres de edad fértil, quienes no tuvieron relaciones sexuales heterosexuales o en su defecto usaron anticonceptivos. Se excluyeron pacientes con  elevación de trasaminasas >5N, disminución de la tasa de filtración glomerular,  sometidos a hemodiálisis o hemofiltración,  pacientes embarazadas o en lactancia, pacientes con alergia a remdesivir y pacientes que iban a ser transferidos o dados de alta hospitalaria en las  72 horas después del inicio de su participación en el estudio. Todos los pacientes que cumplieron criterios de inclusión y exclusión desde el 21 de febrero de 2020 hasta el 19 de abril de 2020 fueron randomizados en 2 grupos; un grupo de intervención (remdesivir – 538 pacientes) y uno de control (placebo – 521 pacientes). Se aleatorizó a 1063 pacientes en una proporción de 1:1 de acuerdo al sitio de hospitalización y a la severidad de la enfermedad por COVID-19. Se definió a enfermedad leve/moderada como una saturación de oxígeno > 94% y una frecuencia respiratoria < 24 rpm sin necesidad de oxígeno suplementario; y a enfermedad severa como la necesidad de ventilación mecánica (invasiva o no), necesidad de oxígeno suplementario, saturación de oxígeno <95% o > 25 rpm.

Todos los participantes recibieron tratamiento de soporte habitual, acorde con las guías de manejo de cada centro. Al grupo de intervención se añadió remdesivir endovenoso 200 mg el primer día como dosis de inducción, seguido de 9 días de 100 mg cada día  como  dosis de mantenimiento, o hasta el alta hospitalaria o muerte. El grupo placebo recibió solución salina en el mismo volumen y horario.

Todos los pacientes fueron evaluados diariamente durante 29 días desde el inicio de su participación en el estudio. Se reportó el estadio clínico de cada paciente a partir de una escala ordinal de 8 categorías y la escala nacional de puntaje de alerta temprana (National Early Warning Score). La escala ordinal  es la siguiente:

  1. Pacientes no hospitalizados sin limitaciones de actividad.

  2. Pacientes no hospitalizados con limitaciones de actividad y/o requerimiento de oxígeno suplementario.

  3. Pacientes hospitalizados sin requerimiento de oxígeno suplementario o atención médica continua (es decir, hospitalización solo para evitar la propagación de la infección).

  4. Pacientes hospitalizados con atención médica continua y sin oxígeno suplementario.

  5. Pacientes hospitalizados con apoyo de oxígeno suplementario.

  6. Pacientes hospitalizados con ventilación mecánica no invasiva o dispositivos de alto flujo de oxígeno.

  7. Pacientes hospitalizados con ventilación mecánica invasiva u oxigenación  con membrana extracorpórea.

  8. Muerte.

Se registraron datos demográficos, comorbilidades, información de laboratorio y las características de base de todos los pacientes. Finalmente, se recolectó toda la información clínica relevante para identificar efectos adversos sospechosos secundarios a hipersensibilidad del fármaco.

El principal resultado del estudio fue medir el tiempo a la recuperación, definida como el primer día, dentro de los 29 días de seguimiento, en el que un paciente cumple con las categorías 1, 2 o 3 de la escala ordinal.

Resultados secundarios fueron la diferencia entre estadios clínicos entre el grupo de intervención y el grupo de control a los 15 días de seguimiento, y la mortalidad a los 14 y 28 días de seguimiento.

El organismo regulador de los procesos de seguridad del estudio identificó en su reporte del 22 de abril diferencias significativas entre los dos grupos en favor del grupo de intervención. Esto resultó, por motivos de ética, en la apertura de los resultados al público para permitir el acceso a los potenciales beneficios del remdesivir al grupo control.

Al momento del análisis de los resultados, 391 pacientes en el grupo de remdesivir y 340 en el grupo de placebo han completado el estudio hasta los 29 días de seguimiento, han fallecido o se han recuperado.

Número: Se aleatorizaron 1063 participantes.

Grupos: Grupo de intervención: 541 pacientes que recibieron remdesivir

Grupo de control: 522 pacientes que recibieron solución salina.

Pérdida en el seguimiento: En el grupo de intervención: 10 pacientes no recibieron remdesivir, 49 pacientes recibieron menos de 10 dosis y 8 pacientes no completaron el seguimiento hasta los 29 días por efectos adversos distintos de mortalidad o retiro de consentimiento.

En el grupo de control: 4 pacientes no recibieron placebo, 53 pacientes recibieron menos de 10 dosis y 9 pacientes no completaron el seguimiento hasta los 29 días por efectos adversos distintos de mortalidad o retiro de consentimiento.

Inclusión de pacientes  comenzó el  21 de febrero y terminó el 19 de abril del 2020.

Se hizo un seguimiento de 29 días a todos los pacientes.

Todos los análisis presentados son con intención a tratar a partir de una pobalción de 1059 pacientes (4 excluidos por datos insuficientes)

  • Edad promedio 58.9 años, 64.3% hombres, 52 % de la población tenía al menos 2 comorbilidades. 88.7 % (943) pacientes fueron categorizados como enfermedad severa al inicio del estudio.

  • La mayoría de los pacientes se correspondió con la categoría ordinal 5 (39.6% (421))

  • Al comparar el grupo-remdesivir y el grupo-placebo se encontró una diferencia estadisticamente significativa en:

    • El tiempo promedio (en días) hasta la recuperación de enfermedad por COVID-19 (11 vs 15; rate ratio de recuperación: 1.32, 95%IC: 1.12-1.55, p <0.001), demostrando beneficio de remdesivir.

    • La probabilidad de mejoría en la categoría de la escala ordinal al día 15 (±2 días) (OR: 1.50, 95%IC: 1.18-1.91, p= 0.001), demostrando beneficio de remdesivir.

  • No se encontraron diferencias significativas en la mortalidad entre ambos grupos.

  • El análisis de estimador de Kaplan-Meier muestra resultados prometedores de la supervivencia en el grupo de la categoría 5 de la escala ordinal (pacientes hospitalizados con uso de oxígeno suplementario) a favor del uso de remdesivir. Sin embargo, por la falta de ajuste para comparaciones múltiples, se debe esperar a los resultados oficiales del estudio para verificar si esta diferencia es real.

  • No se encontraron diferencias en la frecuencia ni el tipo de efectos adversos entre ambos grupos.

Resultado principal: Tiempo hasta la recuperación (momento en el que cada participante, dentro de los 28 días de seguimiento, califica en las categorias 1, 2 o 3 en la escala ordinal de 8 categorías) entre el uso de remdesivir y de placebo.

Resultados secundarios: Diferencia entre estadios clínicos entre el grupo de remdesivir y el grupo placebo a los 15 días de seguimiento, y la mortalidad a los 14 y 28 días de seguimiento.

Pruebas estadísticas utilizadas: Prueba de Mantel-Cox, cociente de riesgos, estimador de Kaplan-Meier y razón de momios.

Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report. N Engl J Med [Internet]. 2020; Available from: https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2007764?articleTools=true

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