REACCIÓN DEL SISTEMA INMUNE EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON TRISOMÍA 21 Y SU PRESENTACIÓN CLÍNICA

PEDIATRÍA

REACCIÓN DEL SISTEMA INMUNE EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON TRISOMÍA 21 Y SU PRESENTACIÓN CLÍNICA

¿QUÉ DICE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA?
PUNTOS CLAVE

Los pacientes pediátricos con Trisomía 21 poseen un riesgo elevado de
desarrollar infecciones severas de curso prolongado a causa de los defectos
inmunitarios propios del síndrome.

El riesgo de morbilidad y mortalidad aumenta en estos pacientes debido a afectaciones congénitas cardíacas, respiratorias y metabólicas que con frecuencia están asociadas a la trisomía 21.

La desregulación en el sistema inmune exacerba la actividad de las moléculas proinflamatorias causando una tormenta de citocinas que aumenta la morbilidad y mortalidad de estos individuos al compararlo con personas euploides.

Estos pacientes pediátricos deben ser considerados de alto riesgo y monitoreados
cuidadosamente
si están infectados con SARS-CoV 2
respiratorio agudo severo.

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06 de noviembre de 2020

PubMED y Wiley Online Library

(Down Syndrome OR Trisomy 21 OR Mongolism OR Syndrome, Down OR "Down Syndrome") AND (CHILDREN OR PEDIATRIC OR PEDIATRIC PATIENTS OR INFANTS) AND (COVID19 OR SARS-Cov-2 OR Novel Coronavirus OR Wuhan Coronavirus OR Coronavirus Disease 19 OR Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 OR 2019-nCoV infection OR ("severe acute respiratory syndrome coronavirus 2" [Supplementary Concept]) OR ("COVID-19" [Supplementary Concept]))

Se encontraron un total de 41 resultados de los cuales fueron seleccionados 8, basados en los criterios de exclusión e inclusión según los lineamientos de COVID19EC. Se incluyeron reportes de caso y series de reportes de casos, así como también artículos de la búsqueda que coincidían en la temática de Síndrome de Down (SD) o Trisomía 21 (T21) y enfermedades respiratorias, artículos de inmunología de estos pacientes, y se incluyó un artículo de las referencias de nuestra búsqueda. Se excluyeron resúmenes, publicaciones tipo brief report, artículos que no fueran realizados sobre población pediátrica y evitó el uso de revisiones literarias, pero dada la poca información encontrada se incluyó una.

EVIDENCIA

El mundo se ha visto afectado por un evento sin precedentes en este año, la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Este es un nuevo virus del cual se desconoce aún bastante de su curso clínico y manejo, especialmente en niños con Trisomía 21 (T21) (2). Actualmente se conoce que la tasa de infección sintomática de COVID19 en niños es más baja que la de adultos y que los pacientes pediátricos sintomáticos presentan manifestaciones clínicas atípicas, siendo la infección menos severa que en los adultos (7). A pesar de esto, aquellos niños expuestos al virus y que presentan condiciones respiratorias subyacentes o defectos en su sistema inmunitario, exhiben un mayor riesgo de infección severa (1).

La T21 es la anomalía cromosómica más común entre los recién nacidos vivos, la causa genética más frecuente de retraso mental y se asocia con una alta incidencia de anomalías congénitas e inmunológicas (5). Los pacientes pediátricos con T21, muestran desregulación crónica y generalizada del sistema inmunitario, especialmente:  linfopenia de linfocitos T y B con disminución de linfocitos vírgenes, proliferación alterada de linfocitos T inducida por mitógenos, menor respuesta de anticuerpos específicos a las inmunizaciones, defectos en la quimiotaxis de neutrófilos (5) e hiperactivación de la señalización de Interferón (IFN), que es clave para generar respuestas antivirales e iniciar y amplificar una tormenta de citocinas (2). Esto los predispone a una mayor tendencia a sufrir cualquier tipo de infección de forma grave y prolongada, especialmente las del tracto respiratorio inferior (2). Adicionalmente a estos factores inmunológicos, factores no inmunológicos asociados a anomalías morfológicas congénitas (5), tales como defectos cardiovasculares, respiratorios y metabólicos contribuyen a aumentar la morbilidad de enfermedades respiratorias. (2). Los niños con T21 presentan mayores tasas de hospitalización por virus sincitial respiratorio (VSR) y por infecciones de H1N1 influenza A, así como aumento de las tasas de mortalidad por neumonía bacteriana, en comparación con los niños sin T21 (2).

Debido a lo previamente expuesto, los pacientes con T21 podrían representar un importante grupo de riesgo en esta pandemia de COVID19, sin embargo, al momento existe poca información sobre el curso clínico y manejo de la infección por SARS-COV2 en pacientes pediátricos con T21 y no se dispone de estudios epidemiológicos que demuestren si existe o no un aumento de las tasas de morbilidad y mortalidad (2). El propósito de esta revisión literaria se debe a la necesidad de generar información de calidad que recopile la evidencia científica disponible y a su vez, sentar un precedente que motive a la comunidad de investigadores médicos y estudiantes a continuar generando información científica que permita esclarecer la relación entre estas dos enfermedades y a continuar reportando casos para ampliar la base de datos actual.

Los pacientes pediátricos con T21 presentan un mayor riesgo de desarrollar infecciones, especialmente del tracto respiratorio, que se asocian a factores inmunológicos y no inmunológicos (5).

Hilton et al(12), en un estudio retrospectivo revisó exhaustivamente 232 ingresos hospitalarios de niños con T21 durante un período de 6 años y encontró que la patología del tracto respiratorio inferior era la causa más común de ingreso hospitalario (47,5% de ingresos, media de edad de 22 meses, media de hospitalización 5,5 días) siguiendo a causas cardioquirúrgicas (59,4%, media de hospitalización 5,75 días) en comparación con niños sin T21. Las principales causas de admisión hospitalaria fueron: asma, administración de quimioterapia, fracturas, gastroenteritis, bronquiolitis y adenoamigdalectomía (2) (12). En el mismo estudio, dentro del grupo de niños con T21, el porcentaje más alto de ingresos fue entre los niños de 1 a 5 años (45%), seguidos por los menores de 1 año (27%). Tanto los de 5 a 10 años como los de 10 a 17 años tenían la misma tasa de ingresos hospitalarios en ambos grupos (14%). (12)

En cuanto a la neumonía bacteriana, las causas más comunes de sobreinfección en niños con T21 se listan a continuación: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella Catarrhalis. (2)  

  • Debido a que los niños T21 presentan infecciones respiratorias frecuentes y dado el curso prolongado de estas, su severidad es mayor en comparación con las infecciones presentadas en niños sin T21. 

  • Las infecciones respiratorias son más frecuentes en niños T21 menores de 5 años y requieren mayores periodos de tiempo de hospitalización, en comparación con niños sin T21 (12).

Las infecciones del tracto respiratorio y su duración prolongada sugieren defectos en la inmunidad en los pacientes pediátricos con T21(2). Entre las alteraciones que se pueden observar en la inmunidad adaptativa se encuentran: conteo disminuido de linfocitos B y T de leve a moderado, reducción del tamaño del timo y de los niveles de IgG, IgA2 disminuidos en la saliva, respuestas inadecuadas de anticuerpos a las inmunizaciones. En cuanto a defectos en la inmunidad innata, los niños con T21 presentan afectaciones en la quimiotaxia de células polimorfonucleares (5).

La desregulación del sistema inmunitario en la T21, predispone a que los pacientes tengan una mayor tendencia a sufrir infecciones graves, sobre todo infecciones del tracto respiratorio inferior asociadas a daño pulmonar (1).

  • El déficit inmunológico junto a alteraciones anatómicas de las vías respiratorias, reducen la capacidad de poder responder ante agentes patógenos, favoreciendo una mayor frecuencia de infecciones respiratorias y mayor severidad.

  • Para contrarrestar este efecto, es recomendable que estos pacientes se sometan a revacunaciones como se indique en cada esquema contra agentes patógenos, tanto virales como bacterianos (10).

La desregulación del sistema inmunitario posee un papel importante en la mayor incidencia de infecciones en la T21, sobre todo del tracto respiratorio inferior asociadas a daño pulmonar (1).  Las citocinas son promotoras de la inflamación relacionada a la infección por SARS-CoV-2 y algunos reportes ponen de manifiesto una relación directa de la cantidad de citocinas con el aumento de la severidad de infecciones en los pacientes con T21 (3) (11). Entre las moléculas más concurrentes en la exacerbación de COVID-19 se encuentran: proteína C reactiva, IL-6, IL-2, IL-7, IL-10, G-CSF, interferón γ-IP10, MCP-1, MIP-1A y TNF- α (3)(6).

El proceso empieza con la adquisición del antígeno viral en cuestión por parte de las células dendríticas del pulmón, que posteriormente lo presentarán a las células T virgen de los ganglios pertinentes. Luego, las células T se activan y viajan hacia los pulmones con el fin de ampliar la respuesta produciendo las moléculas proinflamatorias ya mencionadas, que a su vez reclutarán células del sistema inmune, tanto innato como adaptativo (2). Se observó la reacción de niños con T21 al exponer su sangre al virus de la influenza tipo A (11).  El resultado fue una producción elevada de citocinas proinflamatorias como TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IFN-α, e IFN-γ al compararla con sus hermanos sin T21. Los autores del estudio concluyeron que esto indicaría que la producción exacerbada de citocinas proinflamatorias podría predisponer a que los niños con T21 tengan un peor pronóstico. (11)

Se ha demostrado que las células CD4+ y CD8+ de los pacientes con T21 tienen la capacidad de ignorar la supresión impuesta por las células T reguladoras. Al ser comparadas con las células T CD4+ y CD8+ de personas euploides, se ha demostrado que las de los pacientes T21 poseen una mayor capacidad proliferativa, por lo tanto, la respuesta de las células T efectoras será exagerada al no responder a la señalización de las células T reguladoras, resultando en una sobreproducción de citocinas (3). Esta información puede ser de gran relevancia con el fin de encontrar terapias enfocadas a combatir este fenómeno característico de los niños con síndrome de Down.

  • Actualmente se encuentran en desarrollo ensayos clínicos con el objetivo de probar la efectividad de los fármacos inhibidores de la señalización de: IL-6 (ej. Tocilizumab), TNF- α (ej. Humira), IL-1ß (ej. Anakinra), JAK ( Ruxolitinib) (3).

Newman et al (1), en una serie de reporte de casos publicados en agosto 2020, del registro del St. Jude Children’s Research Hospital en Tennessee, observaron 4 pacientes pediátricos con trisomía 21 contagiados con SARS-CoV-2. El primer caso, un paciente joven de 17 años con cardiopatía congénita y obesidad concomitante, que ingresa a emergencias con un cuadro de faringitis estreptocócica y más tarde es diagnosticado de COVID-19 por medio de una PCR. Luego de tres días de tratamiento con amoxicilina en casa, regresa con un cuadro más grave, presentando fiebre, deshidratación y tiraje supraclavicular como indicio de dificultad respiratoria. Se le realiza una radiografía, donde se encuentran opacidades reticulonodulares bilaterales en lóbulos inferiores. El cuadro empeora y la saturación del paciente disminuye aún con reposicionamiento, suministro de 2L de oxígeno mediante bigotera nasal e hidroxicloroquina. El paciente es transferido a UCI donde se le suministra remdesivir y continua con oxígeno. En el quinto día su estado se deteriora y requiere intubación. En el décimo día, la proteína C reactiva (PCR) aumenta de 3,2 mg/dL a 7 mg/dL y la procalcitonina de 0,14 a 2,43; por esto se decide iniciar la administración de tocilizumab, con solo una dosis la PCR disminuye a 2,7 mg/dL y la procalcitonina a 1,25. En el día 14 ya no necesita intubación, se mantiene con bigotera y desaparece la fiebre. En el día 23 finalmente es dado de alta. En este caso es interesante observar como el cuadro del paciente empeoraba hasta la administración de tocilizumab, el cual logra disminuir la PCR -molécula proinflamatoria presente en la tormenta de citocinas- mejorando el estado del paciente; al ser un inhibidor de la señalización de citocinas –IL-6 específicamente- demuestra cuán importante es el papel de las citocinas en la respuesta exacerbada que se ha reportado en los pacientes con síndrome de Down y por ende la necesidad de continuar con los ensayos clínicos que tienen como objetivo demostrar el beneficio de los inhibidores de la señalización celular como tratamiento para los pacientes con trisomía 21 y COVID-19 (1).  

La desregulación inmune presente en los pacientes con síndrome de Down causa que sean propensos a contraer infecciones virales duraderas, severas y causantes de lesiones pulmonares agudas de gravedad. El virus SARS-COV-2 desencadena una respuesta inflamatoria. Al juntar ambos factores se genera una respuesta hiperinflamatoria que agrava los síntomas, lleva a una lesión multiorgánica y en general aumenta la mortalidad de la infección. La exacerbación de la desregulación inmunitaria en el SD podría estar modulado por otros factores de riesgo potenciales (3).

Durante el transcurso de la pandemia, varios estudios han determinado que los niños tienden a sufrir una infección menos severa y con menos complicaciones que los adultos infectados (7). Al revisar los casos severos y letales en niños presentados por Oualha et al (7), se ha encontrado que son más frecuente en pacientes que presentan comorbilidades neurológicas, respiratorias y hematológicas. Dentro de las enfermedades neurológicas se encuentran encefalopatía epiléptica, y enfermedades genéticas y metabólicas no especificadas. Las enfermedades respiratorias fueron la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el asma y la enfermedad pulmonar crónica. En cuanto a enfermedades hematológicas se encontró la anemia drepanocítica (7).  Entre los niños sin comorbilidades ni T21, que han presentado un desenlace poco favorable, se ha encontrado una elevación significativa de indicadores inflamatorios correspondientes a una tormenta de citocinas. 

Los niños con Síndrome de Down (SD) tienen mayor riesgo de presentar enfermedades congénitas cardiovasculares y cardiopulmonares enfermedad cardiovascular y cardiopulmonar que en muchos casos requiere reparación mediante cirugía. Se conoce que aproximadamente el 50% de los recién nacidos con SD presentan alguna cardiopatía congénita (CC) (3).  En un estudio de casos donde se incluyeron niños con SD y COVID19 se reportó que los 3 casos presentados tenían alteraciones morfológicas congénitas cardiacas y requirieron ser hospitalizados(2). Tales afectaciones cardiacas en cada uno de los casos fueron: defecto del canal auriculoventricular completo, insuficiencia de la válvula auriculoventricular y tetralogía de Fallot reparada. (1) Una serie de casos reportados por Simpson et al (2), siguió a siete pacientes con enfermedades cardíacas congénitas y COVID-19, siendo 3 de ellos pacientes con T21 que presentaban comunicación auriculoventricular y sus complicaciones derivadas: insuficiencia cardíaca e hipertensión pulmonar (2). El estudio reveló que la infección exacerba los síntomas de una insuficiencia cardíaca, puede llevar a arritmias o shock cardiogénico y causa una inflamación cardíaca que afecta el funcionamiento del corazón empeorando el cuadro del paciente (2). Las consecuencias de estas complicaciones resultaron en una estancia prolongada en la unidad de cuidados intensivos (UCI) debido a la dificultad del tratamiento de estos pacientes (2).

Los pacientes con anomalías cardíacas presentan una elevada predisposición a desarrollar hipertensión pulmonar, añadiendo un factor de mal pronóstico a los pacientes con T21. La hipertensión pulmonar propiamente genera disnea y al combinarla una infección respiratoria viral, produce el aumento de la su duración y agrava la sintomatología respiratoria generando un elevado malestar en el paciente y dificultando su tratamiento (9). Se describe en el 75% de los niños con SD y el 35% de los niños sin SD (5), con síntomas respiratorios recurrentes que se sometieron a una fibrobroncoscopia, diversas anomalías anatómicas de la vía aérea superior que se consideran importantes factores de riesgo de infecciones respiratorias (5)(4)(8), mientras que en la vía aérea superior se presenta con frecuencia macroglosia, reducción del tamaño del paladar, aumento del tamaño de amígdalas y estrechez en la nasofaringe. Estas anomalías respiratorias pueden afectar la eliminación de secreciones y facilitar el desarrollo de las infecciones (8).

La disfagia y la aspiración por reflujo gastro esofágico son frecuentes la T21, causando inflamación pulmonar o un mecanismo reflejo de la parte inferior del esófago que desencadena el broncoespasmo. Además, la hipotonía asociada con la T21 incluye problemas faríngeos y del tono muscular que aumenta el riesgo de aspiración. La aspiración recurrente se asocia a un aumento de la incidencia de infecciones del tracto respiratorio inferior (5)(3). La tendencia a la obesidad a tempranas edades en los pacientes con T21, con una prevalencia de 63% para obesidad y de 23% al 70% para sobrepeso encontrada en un metaanálisis de Bertapelli et al (1), es otro factor de riesgo por su efecto inflamatorio y desregulador del sistema inmune (1).

La apnea obstructiva del sueño (AOS) es extremadamente común en personas con T21(5), con una incidencia que va desde 63% a casi 80% (3). Frecuentemente suele causar hipoxia crónica intermitente y acidosis respiratoria, que a su vez pueden impulsar hipertensión pulmonar, que también es más común en pacientes con T21 (2).

  • En resumen, la cardiopatía, diversas anomalías anatómicas de la vía aérea superior, la disfagia y la aspiración por reflujo gastro esofágico sumado a la AOS podrían ser un factor de riesgo adicional para la gravedad de COVID-19 al acelerar la hipoxemia, predisponiendo a hipertensión y disminución de la capacidad cardiopulmonar.

Los pacientes T21 poseen múltiples factores que aumentan la morbilidad y mortalidad ante una infección con SARS-CoV-2 (Fig. 1) (7)(3)(2).

Si bien los estudios de caso en pacientes con T21 y COVID-19 son limitados, han despertado el interés de los médicos debido a la severidad de las infecciones reportadas. Los pacientes T21 poseen múltiples factores que podrían aumentar la morbilidad y mortalidad ante una infección con SARS-CoV-2. Las cardiopatías congénitas e hipertensión pulmonar, la tendencia a la obesidad y la exacerbación de la respuesta inmune inflamatoria frente a SARS-CoV-2, son varios de los factores que podrían aumentar el riesgo de mortalidad de los pacientes pediátricos con T21. Frente a la infección, los pacientes presentan una lesión orgánica de importancia que agrava condiciones preexistentes, lesiona órganos y genera complicaciones inesperadas, lo que dificulta el tratamiento de estos pacientes y enlentece el proceso de recuperación.
Por este motivo, resulta importante que los profesionales estén atentos y reconozcan estos factores de riesgo para poder actuar oportunamente y reducir la gravedad de este padecimiento. Los factores inmunológicos y no inmunológicos previamente expuestos, presentes en la mayoría de los niños con T21, favorecen que las infecciones del tracto respiratorio sean graves y crónicas. Estas condiciones que predisponen a una infección severa y posiblemente letal en este grupo de pacientes pediátricos con T21 frente a la infección con el virus SARS-COV-2 que produce la enfermedad de COVID-19, hace que deban ser considerados grupos de alto riesgo y monitoreados cuidadosamente si están infectados.

  1. Newman AM, Jhaveri R, Patel AB, Tan TQ, Toia JM, Arshad M. Trisomy 21 and Coronavirus Disease 2019 in Pediatric Patients. The Journal of pediatrics. 2020.

  2. Simpson M, Collins C, Nash DB, Panesar LE, Oster ME. Coronavirus Disease 2019 Infection in Children with Pre-Existing Heart Disease. J Pediatr [Internet]. 2020 [cited 2020 Nov 7]; Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32730815/

  3. Espinosa JM. Down Syndrome and COVID-19: A Perfect Storm? Cell reports Med. 2020 May;1(2):100019.

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  12. Hilton JM, Fitzgerald DA, Cooper DM. Respiratory morbidity of hospitalized children with Trisomy 21. J Paediatr Child Health [Internet]. 1999 [cited 2020 Dec 13];35(4):383–6. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10457298/

FIGURAS
AUTORES

ANDREA CAROLINA CEPEDA AVENDAÑO

redacción

KATY DANIELA COELLO LEMA

redacción

MARÍA TERESA FERRI NAVARRETE

redacción

MARÍA JIMENA FRANCO PEREYRA

redacción

CAROLINA MERLO BODENHORST, MD.

edición

CAMILA NICOLE MUELA FLORES

publicación

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