Hidroxicloroquina, Cloroquina y Azitromicina

Hidroxicloroquina, Cloroquina y Azitromicina

¿SON REALMENTE EFECTIVOS COMO TRATAMIENTO PARA LA INFECCIÓN POR SARS-COV-2?

REDACCIÓN: CONTRERAS-YAMETTI, JAVIER, MD., CONTRERAS-YAMETTI, FELIPE, MD., ALBUJA, MARÍA-FERNANDA, MD.

REVISIÓN

Sábado, 16 de mayo, 2020

 

PubMed

(COVID19 OR SARS-Cov-2 OR Novel Coronavirus OR Wuhan Coronavirus OR Coronavirus Disease 19 OR Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 OR 2019-nCoV infection OR ("severe acute respiratory syndrome coronavirus 2" [Supplementary Concept]) OR ("COVID-19" [Supplementary Concept])) AND (Hydroxychloroquine OR chloroquine OR azithromycin OR ("Hydroxychloroquine"[Mesh]) OR ("Hydroxychloroquine/adverse effects"[Mesh]) OR ("Chloroquine"[Mesh]) OR ("Azithromycin"[Mesh]))

382 resultados y seleccionamos 16 Artículos

  • En diciembre del 2019, en Wuhan, China, emergió el Coronavirus 2 asociado a Síndrome Respiratorio Agudo (SARS-CoV-2). En marzo 11 del 2020, la OMS nombró a la enfermedad causada por este coronavirus como COVID-19, y la declaró pandemia. (1)

  • Desde entonces, se han propuesto diversos tratamientos para esta enfermedad. Hasta la fecha, existen 885 ensayos clínicos relacionados con COVID-19 en la página web de National Institutes of Health (NIH). (2)

  • Realizamos la búsqueda en Pubmed de dos de los fármacos más nombrados hoy en día para el tratamiento de COVID-19: cloroquina e hidroxicloroquina; y de la combinación de hidroxicloroquina con azitromicina, encontramos 382 resultados. A continuación, caracterizamos la información más relevante obtenida.

¿Por qué se pensó en Hidroxicloroquina, Azitromicina y Cloroquina cómo potenciales tratamientos?

  • Tras la aparición del SARS, Keyaerts y sus colegas, y Vincent et al demostraron que la cloroquina es un potente inhibidor in vitro del SARS-CoV usando células Vero E6. (3)

  • Se realizó un trabajo similar después de la aparición del coronavirus del Síndrome Respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV) en el que se demostró que la cloroquina tiene actividad anti-MERS en líneas celulares inmortalizadas. (3)

  • Ya que el COVID-19 se asemeja al Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS) y Síndrome Respiratorio del Medio Oriente (MERS) filogenética y sintomáticamente, se realizaron estudios in vitro y se identificó rápidamente que la cloroquina tenía una potente actividad in vitro contra SARS-CoV-2. (1) (3)

  • Al ser un derivado de la cloroquina, la hidroxicloroquina tiene efectos similares. (4)

  • El uso de la azitromicina demostró potenciar el efecto de reducción de la carga viral al añadirla a hidroxicloroquina en 20 pacientes en Francia. Desde los resultados obtenidos de este estudio, ha surgido el uso de este fármaco, a pesar de que este estudio posea un tamaño muestral pequeño. (5)

Cloroquina e Hidroxicloroquina:

  • Antiviral e inmunomodulador

  • Disminuyen la replicación viral in vitro, cuando se adiciona de manera temprana en el ciclo de la enfermedad, también es efectiva si se administra posterior a la infección; ya que, reduce la cantidad de células infectadas (3)(6)(7).

  • Aumentan el pH de endosomas, lisosomas y aparato de golgi en células presentadoras de antígenos (interfiere con la fusión y diseminación viral).

    • Resulta en < afinidad de los TLR-7/9, los cuales se encargan del reconocimiento del ARN viral del SARS-Cov-2 y posteriormente inducción de producción de citocinas por el sistema inmune innato.

  • Alteran el transporte intracelular del virus.

  • Alteran la glicosilación de la ECA-2 (previene adhesión del virus a la célula).

  • Reducen la activación y diferenciación de células T, y con esto la producción de T-CD4 y citocinas proinflamatorias (IL-6, TNFα) (3)

  • Inhibe la actividad AMP-GMP sintasa en células del hospedador, la cual promueve la producción de IFNβ y es activada por SARS-Cov-2(3).

  • Reducen la función de linfocitos NK citotóxicos (3).

  • En células T-CD8 limita la degranulación, puede afectar negativamente su función citotóxica (3).

  • Reduce la entrada de Fe a las células y con ello menor replicación viral (deja de ser un sustrato) y menor producción de citocinas proinflamatorias (7).

Azitromicina:

  • En bacterias inhibe la síntesis de proteínas bacterianas por unión a la subunidad 50S de los ribosomas.

  • Potencial inmunomodulador y antiinflamatorio en algunas infecciones respiratorias virales (8).

  • Datos insuficientes acerca del posible efecto de aclaramiento viral.

  • Se ha propuesto que el SARS-Cov-2 tiene un dominio en la proteína S que se une a gangliósidos GM1 de la membrana celular en el hospedador, y que la azitromicina tiene estructura similar a este dominio por lo que se une al virus y de esa manera evita que se adhiera a la célula (9).

Cloroquina e Hidroxicloroquina:

  • Poseen gran capacidad de absorción, alcanzan su pico de concentración en 2 – 3.5 horas, tienen una vida media (VM) de 22 – 45 días y con una dosis de 6.5 mg/kg/día alcanza una concentración sérica de 1.5µm (3). 

  • En modelos animales se ha visto acumulación hepática, renal, esplénica y pulmonar. Estudios recientes sugieren que también se acumula en los ojos y la piel(3). 

  • En China se recomienda dosis de CQ difosfato de 500 mg BID por 10 días (10); por el contrario, el primer estudio clínico no randomizado de HCQ en humanos hecho en Francia, sugiere que su dosis óptima es de 600 mg TID por 6 días para aclaramiento viral (6). 

  • No hay evidencia clara acerca del uso de estos medicamentos a dosis altas o bajas y la sobrevida en pacientes COVID-19 positivos; sin embargo, sí se ha visto mortalidad más elevada en aquellos con dosis altas (sobre todo en pacientes de mayor edad, quienes tienen mayor predisposición a alteraciones cardíacas) (10).

    • En caso de administrarlo, se recomienda: evaluación de QTc, monitoreo diario y modificar dosis cuando sea necesario.

    • Se requieren RCTs para establecer recomendaciones puntuales en cuanto al rol de estos fármacos en pacientes con COVID-19.

  • A la fecha su actividad no se asocia con inmunosupresión o elevado riesgo de infección (3).

  • En cuanto al uso de hidroxicloroquina+azitromicina, hidroxicloroquina sola, azitromicina sola o ningún medicamento, no existen diferencias relacionadas a la mortalidad de pacientes, pero sí de eventos adversos (11) (ver Efectos Adversos).

Azitromicina (10):

  • Concentración plasmática máxima aprox. 2 – 3h después de su administración, se distribuye ampliamente, VM 68-72 horas. (12)

  • Dosis 500 mg el primer día, seguido de 250 mg/día del segundo al quinto día / 500 mg QD por 5 días (10)(8).

  • Efectiva en estudios in vitro de zika y ébola (8).

Después del análisis de los estudios encontrados, citamos a continuación las características de los estudios más relevantes y sus hallazgos en cuanto a la utilidad clínica de estos fármacos:

La mayoría de estudios publicados hasta el momento, no han tomado en cuenta los efectos adversos (QT prolongado, arritmias, Retinopatía) potencialmente asociados al uso de hidroxicloroquina, cloroquina, azitromicina o la asociación entre estos medicamentos. (11)

Hidroxicloroquina: 

  • Retinopatía (1 – 10%), cardiomiopatía, arritmias mortales, torsades de pointes, QT prolongado en ECG, hipoglicemia, neutropenia, pancitopenia, psicosis, confusión, síntomas gastrointestinales. (17)

Cloroquina: 

  • Arritmias letales, falla cardiaca, bloqueos auriculoventriculares, cambios en ECG (prolongación de QT, QRS ancho), torsades de pointes, anemia, hipoglicemia severa, enfermedad neuromuscular, síntomas gastrointestinales (diarrea, vómito, náusea). (18)

Azitromicina: 

  • >10% gastrointestinales (diarrea, náusea, vómito, ageusia), arritmias, hipotensión arterial, prolongación de QT, torsades de pointes, trombocitopenia, falla hepática, comportamiento agresivo. (12)

En el contexto de la pandemia por Covid-19.

  • La asociación de hidroxicloroquina + azitromicina aumenta la probabilidad de un arresto cardiaco OR, 2.13 [95% CI: 1.12 – 4.05]. Así como también, la administración única de hidroxicloroquina OR, 2.97 [95% CI, 1.56-5.64] en comparación con la en administración única de azitromicina. (11)
  • En la literatura médica disponible no existe evidencia que muestre diferencia entre los efectos cardiotóxicos de Cloroquina en comparación con hidroxicloroquina. (10)
  • La hidroxicloroquina y cloroquina si se han asociado aparentemente a riesgo de presentar eventos de QT prolongado o Torsades de Pointes según FAERS data. (15)
  • La azitromicina no se ha asociado a un ALTO riesgo de presentar eventos QT prolongado o Torsades de Pointes. Sin embargo, se recomienda su uso con PRECAUCIÓN. (15)
  • A raíz de la necesidad de encontrar un tratamiento efectivo para el COVID-19 se continúan ejecutando ensayos clínicos para comprobar la utilidad de diversos fármacos. En la página web de National Institutes of Health (NIH), se enlistan hasta la fecha 197 ensayos clínicos en curso acerca del uso de azitromicina, hidroxicloroquina y cloroquina en pacientes con COVID-19. (19)

  • Dentro de los ensayos con mayor número de pacientes involucrados se encuentran: 

  • Es pertinente mencionar que la información existente hasta el momento, resulta insuficiente como para determinar que la Hidroxicloroquina/ Cloroquina y Azitromicina solos o en combinación tengan un papel en el tratamiento para la infección por SARS-CoV-2. Al momento seguimos a la expectativa de los resultados de ensayos clínicos aleatorizados más grandes.
  • Es importante aclarar que la FDA (Food and Drug Administration), aprobó el uso de emergencia de estos medicamentos dentro del contexto de ensayos clínicos basado en la limitada evidencia médica disponible hasta el momento. (11).
  • Se debe monitorizar cautelosamente a los pacientes que reciben estos medicamentos por sus conocidos e importantes efectos adversos. (15) (11) (10).

 

  1. Andrade, V., Braga, L., Giandoni. L., Teatini, V., Lanza, K.,Do we have enough evidence to use chloroquine/hydroxychloroquine as a public health panacea for COVID-19?. Clinics. 2020, vol. 75. Disponible en: https://doi.org/10.6061/clinics/2020/e1928 

  2. ClinicalTrials.gov [Internet]. U.S. National Library of Medicine; [Actualizado 16 mayo 2020; citado 16 mayo 2020]. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID19&age_v=&gndr= &type=Intr&rslt=&Search=Apply 

  3. Meyerowitz EA, Vannier AGL, Friesen MGN, Schoenfeld S, Gelfand JA, Callahan MV, Kim AY, Reeves PM, Poznansky MC. Rethinking the role of hydroxychloroquine in the treatment of COVID-19. The Faseb Journal 2020. Vol. 34 (5): 6027-6037. https://10.1096/fj.202000919

  4. Esposito, S., Noviello, S., Pagliano, P. Update on treatment of COVID-19: ongoing studies between promising and disappointing results. InfezMed. 2020; vol 28. N. 2, : 198 – 211. Disponible en: https://www.infezmed.it/index.php/article?Anno=2020&numero=2&ArticoloDaVisualizzare=Vol_28_2_2020_198

  5. Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, Dupont HT, Honoré S, Colson P, Chabrière E, La Scola B, Rolain JM, Brouqui P, Raoult D.Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

  6. Tzouvelekis A, Karampitsakos T, Bouros D. The Role of Hydroxychloroquine in Coronavirus Disease 2019. A Versatile Tool at the Service of Humanity. Front Med (Lausanne). 2020 Apr 24;7:176. Disponible en: https://doi.org/10.3389/fmed.2020.00176

  7. Roldan EQ, Biasiotto G, Magro P, Zanella I. The possible mechanisms of action of 4-aminoquinolines (chloroquine/hydroxychloroquine) against Sars-Cov-2 infection (COVID-19): A role for iron homeostasis?. Pharmacological Research 2020. Vol. 158:104904. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104904

  8. Wu R, Wang L, Kuo HD, Shannar A, Peter R, Chou PJ, Li S, Hudlikar R, Liu X, Liu Z, Poiani GJ, Amorosa L, Brunetti L, Kong AN. An Update on Current Therapeutic Drugs Treating COVID-19. Curr Pharmacol Rep. 2020 May 11:1-15. Disponible en: https://doi.org/10.1007/s40495-020-00216-7

  9. Fantini J, Chahinian H, Yahi N. nSynergistic antiviral effect of hydroxychloroquine and azithromycin in combination against SARS-CoV-2: what molecular dynamics studies of virus-host interactions reveal. Int J Antimicrob Agents. 2020;106020. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.106020

  10. Borba M, Val F, Sampaio V, Alexandre M, Melo G, Brito M, Mourão M, Brito-Sousa J, Baía-da-Silva D, Guerra M, Hajjar L, Pinto R, Balieiro A, Pacheco A, Santos J, Naveca F, Xavier M, Siqueira A, Schwarzbold A, Croda J, Nogueira M, Romero G, Bassat Q, Fontes C, Albuquerque B, Daniel-Ribeiro C, Monteiro W, Lacerda M; CloroCovid-19 Team.Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2020 Apr 24;3(4):e208857. Disponible en: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.8857

  11. Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, et al. Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State. JAMA. Published online May 11, 2020. Disponible en: https://doi:10.1001/jama.2020.8630

  12. Lexicomp. Azithromycin (systemic): Drug information. Ted W. Post, editor. Walthan, MA: UpToDate; 2020.

  13. Cortegiani A, Ingoglia G, Ippolito M, Giarratano A, Einav S. A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVI-19. Journal of Critical Care 2020. Vol. 57:279-283.https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2020.03.005

  14. Zhong H, Wang Y, Zhang ZL, Liu YX, Le KJ, Cui M, Yu YT, Gu ZC, Gao Y, Lin HW. Efficacy and safety of current therapeutic options for COVID-19 – lessons to be learnt from SARS and MERS epidemic: A systematic review and meta-analysis. Pharmacol Res. 2020 Apr 30:104872. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104872

  15. Sarayani A, Cicali B, Henriksen CH, Brown JD, Safety signals for QT prolongation or Torsades de Pointes associated with azithromycin with or without chloroquine or hydroxychloroquine. Research in Social and Administrative Pharmacy. Disponible en:  https://doi.org/10.1016/j.sapharm.2020.04.016

  16. Tang Wei, Cao Zhujun, Han Mingfeng, Wang Zhengyan, Chen Junwen, Sun Wenjin et al. Hydroxychloroquine in patients with mainly mild to moderate coronavirus disease 2019: open label, randomised controlled trial. BMJ 2020; 369 :m1849. Disponible en: https://doi.org/10.1136/bmj.m1849

  17. Lexicomp. Hydroxychloroquine: Drug information. Ted W. Post, editor. Walthan, MA: UpToDate; 2020.

  18. Lexicomp. Chloroquine: Drug information. Ted W. Post, editor. Walthan, MA: UpToDate; 2020.

  19. ClinicalTrials.gov [Internet]. U.S. National Library of Medicine; [Actualizado 16 mayo 2020; citado 16 mayo 2020]. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=hydroxychloroquine+OR+chloroquine+OR+azithromycin&cond=COVID19&Search=Apply&recrs=b&recrs=a&recrs=f&recrs=d&age_v=&gndr=&type=Intr&rslt=

 

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