Factores virales y del huésped relacionados al resultado clínico del COVID-19

Pastilla 1B

¿Cuál es la relación entre las características virales del SARS-COV 2, factores inmunológicos y bioquímicos de los pacientes, en la progresión clínica del COVID-19?

RECOLECCIÓN: ALEJANDRO BATALLAS
REDACCIÓN:
ERICK ANDRÉS DÍAZ VELOZ, MD. 
EDICIÓN: LUZ MARINA LLANGARÍ ARIZO, M. Sc.
APROBACIÓN:
ING. EVELYN CALDERÓN ESPINOSA M.Sc.

Centro Clínico de Salud Pública de Shanghai, Universidad de Fudan, Shanghai, China.
Laboratorio de Investigación de Virología Clínica Hospital Ruijin afiliado a la Escuela de Medicina de la Universidad Shanghai Jiao Tong (SJTU), Shanghai, China.

20 de mayo de 2020

Se trata de una publicación que no se encuentra en su formato final, su publicación ha sido acelerada y será sometida a mayor edición, aunque ya ha sido valorada por pares.

  • El artículo no considera o menciona limitaciones propias

  • Las diferencias demográficas y clínicas entre los grupos pueden añadir confusores al realizar la

    comparación entre si.

  • Al ser un estudio realizado en una sola clínica con pobladores de un mismo país los resultados

    virológicos y de comparación clínica deben ser considerados como limitados en su generalización, aunque el estudio abarcó todos los casos positivos de Shanghai durante las fechas de recolección de datos.

Este estudio sugiere que los factores determinantes (edad, linfocitopenia y tormenta de citoquinas asociadas) de la gravedad de la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 provienen principalmente del paciente. No hubo diferencias significativas entre la variación genética del virus y la evolución del paciente.

El genoma viral causante de SARS-CoV-2 es estable en su evolución y no exhibe diferencias en la patogenicidad en el desarrollo de la enfermedad, ni en su transmisibilidad. La asociación de la linfocitopenia (CD3+, CD4+ y CD8+) y el incremento de la tormenta de citoquinas, particularmente IL-6 e IL-8, constituyen un mecanismo de la progresión fatal de la enfermedad. Estos son datos que aportan al conocimiento de la enfermedad y que puede considerarse al momento de atender un paciente COVID- 19 positivo. Además, las secuencias obtenidas en este estudio se pueden comparar con las secuencias de los virus que circulan en nuestro país.

Estudio de cohorte prospectivo. En este estudio se incluyeron todos casos COVID-19 positivos (diagnosticados por RT-PCR) en Shanghai, del 20 de enero al 25 de febrero 2020. Todos los pacientes fueron atendidos en un solo hospital designado para atender casos de COVID-19). La enfermedad fue categorizada en cuatro niveles: i) Asintomática (sin fiebre, ni síntomas respiratorios o manifestaciones radiológicas), ii) Leve (fiebre y manifestaciones radiológicas de neumonía), iii) Grave (disnea y expansión de la opacidad en vidrio esmerilado), iv) Crítica (síndrome de dificultad respiratoria aguda con ventilación mecánica u oxigenación por membrana extracorpórea). Se analizaron datos demográficos (edad, sexo), epidemiológicos (exposición a fuente de transmisión, temperatura más alta y gravedad de la enfermedad y comorbilidades) y clínicos (conteo de leucocitos, linfocitos, diferencial de linfocitos, plaquetas, Hemoglobina, proteína C reactiva, ALT, LDH, C3, Dímero-D, IFN alfa, IFN gamma, IL-1B, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 e IL-17). También se realizó la medición de proteína sérica.

Con las muestras tomadas (hisopados orofaríngeos y esputo) se realizó la extracción de ácidos nucleicos de SARS-CoV-2, RT-PCR y secuenciación. En el análisis de variación de nucleótidos se usó las secuencias de alta calidad de 112 muestras y para el análisis filogenético utilizaron genomas (completos >90%) de 94 pacientes junto con 221 secuencias de SARS-CoV-2 registrados en GISAID (base de datos de secuencias del virus de la gripe).

Número: 326 pacientes COVID-19 positivos

Grupos: Asintomáticos= 5, Casos leves = 293, Casos graves=12 y casos críticos= 16

Pérdida en el seguimiento: 6 (1.84%) de los pacientes fallecieron.

Pacientes ingresados del 20 de enero al 25 de febrero de 2020. Seguimiento hasta el 1 de abril de 2020.

Parámetros inmunológicos y bioquímicos:

  • Linfocitopenia progresiva en grupo grave 0,91 (0,66-1,4) x 109/L y crítico 0,64 (0,44-0,88) x 109/L, p= 6 x 10-6

    • Los Linfocitos T CD3+ fueron los más afectados (p<10-6) seguidos por los CD4+ (p<10-6) y CD8+ (p=1×10-5). Alteraciones en Linfocitos T fue observado en los otros tres grupos (asintomáticos, leves y graves) (CD3+ p= 0,013 y CD8+ p=0,004).

    • También se observó una disminución gradual de CD3+ (p<0,05 en los días 7,8,11,14-18,22-25,28,29) CD4+ y CD8+ a medida que la enfermedad avanzaba

    • Linfocitos CD19+ presentaron una reducción significativa en pacientes críticos (p=1×10- 5). No se evidenció diferencias significativas en los pacientes asintomáticos, leves y graves (p=0.47).

  • En el análisis univariado: la edad (OR 1,09 IC 95% 1,03-1,16 p<0,002), género (OR 0,22, IC95% 0,067-0,858 p=0,014), el conteo linfocitario al momento de admisión (OR 0,03, IC95% 0,003-0,273 p<0.002) y las comorbilidades (OR 3,40 IC95% 1,29-11,20 p=0,01) fueron encontrados como factores independientes asociados con la gravedad de la enfermedad.

  • En el análisis multivariado: la edad (OR ajustada 1,09 IC95% 1,03-1,16 p=0,002) y la linfocitopenia (OR ajustada 0,03 IC95% 0,003-0,273 p=0,002) fueron los factores asociados con la gravedad de la enfermedad.

  • La IL-6 e IL-8 se encontraron significativamente elevadas en el grupo crítico en comparación con los no críticos (p=0,001; p= 0,006).

  • Se evidenció una correlación inversa entre estas dos citoquinas y el conteo linfocitario. Análisis filogénico y de variación de nucleótidos en genoma viral:

  • Se identificó dos linajes derivados de un ancestro común que probablemente evolucionaron independientemente en los primeros días de diciembre del 2019 en Wuhan. El clado I se relaciona con el Mercado Mayorista de Mariscos de Wuhan (HSWM) y el clado II no se encuentra relacionado.

  • Se evidenció que el genoma viral es estable en su mayoría, no demostrando cambios que afectan su virulencia, características clínicas, rango de mutación o selección entre un linaje u otro, lo que está en conflicto con la clasificación aceptada de los subtipos L y S.

  • El análisis filogénico en el tiempo sugiere que la transmisión zoonótica más temprana pudo haber ocurrido en noviembre del 2019.

 

Resultado principal: Análisis de los factores moleculares, inmunológicos y bioquímicos en los distintos grupos del estudio durante el progreso de la infección.
Resultados secundarios: Análisis filogenético y de variación de ácidos nucleicos.
Pruebas estadísticas utilizadas: la prueba de U Mann-Whitney y la prueba de Kruskal-Wallis fueron usadas para comparar dos, o más de dos grupos de variables. El Chi cuadrado y el test exacto de Fisher fuero usados para analizar las tablas de contingencia. La prueba de correlación y rango de Spearman fue utilizada para evaluar correlaciones.

Zhang, X., Tan, Y., Ling, Y. et al. Viral and host factors related to the clinical outcome of COVID-19. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2355-0

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