Estimación del efecto de los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona sobre el desenlace clínico de COVID-19: meta-análisis

¿Existe una asociación significativa entre el uso de IECAs y ARAs en pacientes hipertensos con COVID- 19 y su pronóstico clínico?

RECOLECCIÓN: WASHINGTON ALEJANDRO BATALLAS TITUAÑA
REDACCIÓN:
CRISTINA JOELLE PONCE ONTANTEDA, MD.
EDICIÓN: JOSÉ EDUARDO LEÓN-ROJAS, MD. M.Sc.
APROBACIÓN:
IVÁN AYABACA POVEA, MD. ESP – MEDICINA INTERNA

University of Buenos Aires, School of Medicine, Institute of Medical Research A Lanari, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
National Scientific and Technical Research Council (CONICET)−University of Buenos Aires, Institute of Medical Research (IDIM), Department of Molecular Genetics and Biology of Complex Diseases, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina

28 de mayo de 2020

Entre las limitaciones mencionadas por el estudio se encuentran:

  • Sesgo de Selección: dada la naturaleza observacional retrospectiva de los estudios incluidos y la utilización de expedientes clínicos electrónicos.

  • Clasificación errónea de fármacos: ya que no todos los estudios presentan información detallada del tipo de inhibidor del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona, y esto lleva a la creación del grupo IECA/ARA no especificado, esto podría haber influido de manera importante en la conclusión relativa a los efectos superiores de un tipo de fármaco sobre el otro.

  • Sesgo de Confusión: no se incluye información suficiente sobre comorbilidades como diabetes u obesidad que podrían coexistir con Hipertensión Arterial y también podrían ser factores que influyen directamente en el desenlace clínico. Tampoco se permite establecer una conclusión en relación al manejo de la hipertensión arterial (por ejemplo, posibles diferencias entre pacientes con control subóptimo vs adecuado de presión arterial).

  • Heterogeneidad: el índice de heterogeneidad considerable observado en los estudios provenientes de Estados Unidos y Europa podría correlacionarse con diferencias de dosis de tratamiento, intervenciones, reclutamiento, y tiempo hasta desenlace clínico. Adicionalmente, variables desconocidas dentro de cada estudio como factores ambientales, otras comorbilidades o el diseño metodológico podrían contribuir también a la diversidad de efectos observada.

En los últimos meses se han publicado varios estudios que discuten una posible relación entre los fármacos inhibidores del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona y el curso clínico de la infección por SARS-CoV-2. Esto se debe a que las investigaciones sobre los mecanismos patogénicos del virus podrían asociarse a la utilización de receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). Inicialmente se sugirió que la utilización de este tipo de fármacos podría asociarse con una mayor severidad ya que podría producir un incremento de estos receptores. Hasta el momento existen algunos estudios de carácter observacional que demuestran que no existe una relación significativa para establecer un patrón de riesgo en la utilización de este tipo de fármacos en pacientes hipertensos con COVID-19. Sin embargo, un meta-análisis que sintetice a los estudios disponibles y que logre establecer con un mayor nivel de certeza si este tipo de fármacos se asocian con un peor pronóstico de la infección con SARS-CoV2 permitirá al médico de campo tomar la decisión de continuar la utilización de estos fármacos.

El estudio demuestra una falta de asociación concisa entre la utilización de IECAs o ARAs para el manejo de Hipertensión Arterial y enfermedad severa o crítica por SARS-CoV2. Adicionalmente, los resultados sugieren un posible efecto beneficioso dentro del pronóstico de COVID-19 en pacientes con Hipertensión Arterial en tratamiento con IECAs o ARAs. Dentro de los pacientes en tratamiento con este grupo de fármacos inhibidores del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona, el efecto protector más significativo se evidenció en el grupo de pacientes tratados con IECAs, comparados con aquellos tratados con ARAs o no especificados (IECA/ARA). El GRUPO COVID19EC recomienda que los pacientes con diagnóstico de hipertensión arterial y bajo tratamiento con fármacos del tipo IECA o ARA deben continuar su terapia y mantener control de su presión arterial. Esta recomendación tiene un Grado 2 B.

Meta-análisis de estudios observacionales (cohorte, serie de casos). Se buscaron estudios publicados desde el inicio de la pandemia en diciembre de 2019 hasta el 9 de mayo de 2020. Para asegurar la calidad del meta-análisis se utiliza una lista de protocolo MOOSE (Meta-analysis Of Observational Studies in Epidemiology). Las bases de datos utilizadas para la búsqueda de artículos fueron PubMed, Ovid-Medline, Google Scholar y repositorios informáticos como MedRxiv. La búsqueda se realiza para estudios en idioma inglés y con los siguientes criterios de inclusión: estudios observacionales de pacientes hospitalizados con diagnóstico confirmado de COVID-19 que incluyeran pacientes con historia previa de Hipertensión Arterial y uso de IECAs o ARAs al momento del diagnóstico de COVID-19; y que presentaran información sobre desenlaces clínicos de enfermedad crítica o fatal vs no crítica. La valoración de los potenciales estudios fue realizada de manera independiente por los dos autores para determinar concordancia con los criterios de elegibilidad.

Se identifican inicialmente 200 artículos, de los cuales se eliminan 171 por no cumplir los criterios de inclusión o ser cartas al editor o comentarios. De los 29 artículos restantes se eliminan 13 por no tener información suficiente en relación con número de pacientes hipertensos, en tratamiento con IECAs o ARAs, o sin datos completos sobre desenlaces clínicos incluyendo enfermedad crítica y muerte. El número final de estudios elegidos para la realización del meta-análisis es de 16, incluyendo 8 realizados en China, 4 en Estados Unidos, 3 en Europa y 1 multinacional. Para evaluar la calidad de los estudios incluidos en el meta-análisis se utiliza la Escala Newcastle-Ottawa (NOS), misma que determina un puntaje de 5 a 8 entre los 16 artículos (calidad moderada 1, alta 15). Todos los estudios contaban con pacientes adultos, de ambos sexos con un rango de edad estimado entre 50 y > 70 años. Las poblaciones de los estudios varían entre 42 y 8 910 pacientes diagnosticados con COVID-19 mediante RT-PCR positiva para SARS-CoV2 en hisopado nasofaríngeo.

La validación cruzada de Begg y el método de Egger determinan que no se presenta evidencia estadística de sesgo de publicación para ninguno de los resultados obtenidos.

Número: 24 676 pacientes con COVID-19 (dentro del total de 16 estudios).
Grupos: 4 134 pacientes con desenlace clínico crítico incluyendo muerte vs 20 542 pacientes con enfermedad moderada.

Estudios publicados hasta el 9 de mayo de 2020.

Resultado primario

  • El uso de IECAs o ARAs para el manejo de Hipertensión Arterial en pacientes diagnosticados con COVID-19 NO se asocia con mayor riesgo de enfermedad crítica o muerte intrahospitalaria.

  • Al contrario, se estima una REDUCCIÓN de riesgo de enfermedad crítica o muerte intrahospitalaria de aproximadamente 23% en pacientes diagnosticados con COVID-19 recibiendo tratamiento con IECA/ARA para Hipertensión Arterial.

    • OR 0.768, 95% IC 0.651 – 0.907, p = 0.0018.

  • La prueba de sensibilidad confirmó el efecto cumulativo estimado

    • ORs desde 0.744 (95%IC0.633–0.0.874) hasta0.813 (95%IC0.699–0.946), con valores de p entre 0.0003 y 0.0075.

Resultado secundario

  • El uso de IECAs específicamente se asocia con una reducción de riesgo significativa de aproximadamente 35% para enfermedad crítica o muerte, lo cual podría explicar el efecto protector cumulativo de los 3 grupos de fármacos.

    • OR IECA 0.652, 95% IC 0.478 – 0.891, p = 0.0072

  • El uso de ARAs o IECA/ARA no presentó significancia estadística en cuanto a la reducción de riesgo de enfermedad crítica o muerte

    • OR ARA 0.810, 95% IC 0.629 – 1.044, p = 0.1032

    • OR IECA/ARA 0.867, 95% IC 0.638 – 1.179, p = 0.3620

Otros resultados

Se evidenció heterogeneidad considerable en la muestra acumulada, I2 = 63.1. Una vez ajustados estos datos para el país de origen se confirmó que la mayor heterogeneidad estaba en los estudios realizados en Estados Unidos y Europa (I2 = 66.8), lo cual contrastaba con los estudios provenientes de China (I2 = 2.3) y el estudio multicéntrico (I2 = 0).

Resultado principal: Efecto de la utilización de IECAs y ARAs en el curso clínico y desenlace de pacientes hipertensos con infección por SARS-CoV2.
Resultados secundarios: Efectos atribuibles a IECAs, ARAs o no especificados (IECA/ARA) en la mortalidad intrahospitalaria o enfermedad crítica entre pacientes hipertensos con infección por SARS-CoV2.
Pruebas estadísticas utilizadas: Se utilizan pruebas de validación cruzada de Begg y Mazumdar y el método de Egger para valorar la presencia de posibles sesgos de publicación. Índice de heterogeneidad de Higgins (I2) o Q para establecer variabilidad en las estimaciones de los efectos medidos debido a la diversidad clínica y metodológica. Se usa además un análisis de sensibilidad omitiendo un estudio a la vez para identificar estudios con influencia desproporcionada en los resultados del meta-análisis. Se utiliza un modelo de forest plot con análisis de efectos fijos y aleatorios para establecer una razón de momios (OR) acumulada general y una tomando en cuenta el factor de heterogeneidad (asume que el efecto no es igual en todos los estudios incluidos). Todos los cálculos fueron realizados con el programa de computación Comprehensive Meta-analysis. Se determina significancia estadística con un valor de p ≤ 0.05.

Pirola CJ, Sookoian S. Estimation of RAAS-Inhibitor effect on the COVID-19 outcome: A Meta-analysis. Journal of Infection 2020;0. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.05.052.

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