EPIDEMIOLOGÍA

REINFECCIÓN POR COVID-19

¿QUÉ DICE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA?
PUNTOS CLAVE
 

No existe evidencia que confirme
una reinfección hasta el momento, se
cree que es un falso negativo del RT-PCR al momento del alta o el desprendimiento intermitente de células que contienen ARN remanente de la infección inicial. 

Los posibles factores de riesgo para reinfección son menores niveles en el umbral del ciclo en la tercera semana y duración mayor a diez días en la diseminación viral 

La incidencia de “reinfección” es de aproximadamente el 10%

No se ha demostrado que los pacientes reinfectados con los virus estacionales
de la misma familia del SARS-CoV-2 tengan mayor o menor sintomatología en la reinfección

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23 septiembre 2020

PubMed, Medline, Scopus, Cochrane

((Reinfection OR Second Infection OR Infection Recurrence) AND (infection with different strains OR Potential Reinfection) AND (COVID19 OR SARS-Cov-2 OR Novel Coronavirus OR Wuhan Coronavirus OR 2019-nCoV infection) OR ("COVID-19" AND reinfection) AND (Reinfection OR Second Infection OR Infection Recurrence) AND (infection with different strains OR Potential Reinfection) AND (COVID19 OR SARS-Cov-2 OR Novel Coronavirus OR Wuhan Coronavirus OR 2019-nCoV infection) OR ("COVID-19" AND "potential reinfection"))

Se encontraron 122 artículos, de los cuales sólo 5 cumplían los criterios de COVID19EC y con los cuales se realizó esta revisión. 

EVIDENCIA

La pandemia del COVID-19 afecta de manera directa a toda la sociedad, es por ellos que los mecanismos de infección son de suma importancia para saber cómo preservar la salud comunitaria. En el periodo de la pandemia existe un alto porcentaje de personas que han superado la fase inicial y han sido dados de alta. 

El objetivo de esta reseña es determinar si existe la probabilidad de reinfección en pacientes que lograron superar la infección primaria, tomando en cuenta los factores de riesgo que determinan la posibilidad de tener un nuevo resultado positivo, y hacer una comparación con los síntomas y signos que se han logrado obtener mediante los estudios predeterminados.

Las infecciones respiratorias que se han generado a partir de la familia Coronaviridae, han afectado a la población americana mucho antes que la pandemia actual. Sin embargo, la mayoría de los casos no eran mortales y con mayor frecuencia se presentaban en épocas estacionales. En un estudio realizado en la ciudad de Nueva York en octubre del 2016 a abril del 2018, se analizó la probabilidad de infección y reinfección de los Coronavirus estacionales, información que puede servir de base para la exploración de las posibles reinfecciones del SARS-CoV- 2. (1)

Para el estudio se tomaron muestras semanales de la nasofaringe de 191 personas que  fueron procesadas con el sistema de panel respiratorio viral GenMark eSensory para 18 distintos virus en los que se encontraban los coronavirus HKU1, 229E, NL 63 y OC 43. Para la infección primaria se usó el estimador Kapplan Meier Estándar, en el que se logró destacar que el virus tipo OC43 presentó mayor difusión con un 0.47 de probabilidad de dar positivo luego de 80 semanas del estudio. Se observó que nueve personas resultaron positivas varias veces para este tipo de coronavirus. Se realizó una gráfica de Kapplan Meier para saber la probabilidad de reinfección con el mismo betacoronavirus (OC43 y HKU1) y se comparó con la gráfica de infección primaria en la que no se encontraron diferencias significativas entre la posibilidad de dar positivo una primera vez y la probabilidad de recurrencia. (1)

El estudio documenta reinfecciones espontáneas del mismo tipo de virus en donde las infecciones posteriores se daban luego de 8 meses de la infección inicial. Los estudios demostraron que la recurrencia de la infección no implicaba una diferencia significativa en los síntomas del paciente, es decir, los síntomas manifestados en la primera infección no empeoraron ni mejoraron. Sin embargo, a pesar de que un grupo fue vacunado contra el tipo 229E, la mayoría sufrió una reinfección pero con una severidad y duración de los síntomas disminuida. La potencia de afectación se relacionó de manera directa con la genética predisponente del paciente, de la cual dependerá el funcionamiento del sistema inmune innato, con la posibilidad de exacerbar o aminorar los síntomas. (1)

CRITERIOS  PARA LA INVESTIGACIÓN DE LA REINFECCIÓN POR PARTE DE LA CDC DE LA IDSA (2)

Si el lapso es de 45 a 89 días

  • Individuos en los cuales se detecta ARN de SARS-CoV-2 de 45 a 89 días luego de la primera detección del primer ARN del virus.

Y

  • Se encuentran sintomáticos en el segundo episodio sin otra alternativa como etiología

Y

  • Especímenes pareados, (uno de cada episodio de la infección) deben estar disponibles

Si el lapso es más de 90 días

  • Individuos en los cuales se detecta ARN de SARS-CoV-2 más de 90 días luego de la primera detección del primer ARN del virus (con o sin síntomas)

Y

  • Especímenes pareados, (uno de cada episodio de la infección) deben estar disponibles

  • Si se detecta por RT-PCR incluido el CT (ciclo umbral) de menos de 33.

En la interpretación genómica existen tres escenarios: (2) 

  • Mejor evidencia: Diferencia en los clados en comparación con la primera infección, definida en NEXTRAIN y GISAID, idealmente emparejada con otra evidencia de infección actual.

  • Moderada evidencia: Diferencia al menos de dos nucleótidos por mes entre secuencias idealmente emparejada con otra evidencia de infección actual.

  • Pobre evidencia, pero posible: Diferencia de menos de dos nucleótidos por mes entre secuencias idealmente emparejada con otra evidencia de infección actual.

A pesar de que la información sobre la respuesta de los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 es desconocida, se ha registrado que otros coronavirus presentan una disminución de los anticuerpos con el paso del tiempo,dependiente de la gravedad de la enfermedad previa, y de la edad de los pacientes. Se sugiere cierta similitud entre la respuesta inmune de SARS- CoV-2 con SARS-CoV y MERS-CoV. (3)

Se realizó un seguimiento de 3 años en diversos pacientes hospitalizados por SARS CoV y se documentó que 30 meses posteriores a la infección, los IgG contra el virus fueron indetectables en 19.4% de los participantes, mientras que los títulos de neutralización simplemente no fueron detectables. De esta manera el seguimientodemostró que los anticuerpos se reducen en los primeros tres años postinfección. (3)

La reducción de anticuerpos no aplica en todos los pacientes, aquellos que presentaron una situación crítica son la excepción: la cantidad de anticuerpos fue mayor en comparación con pacientes asintomáticos o con síntomas leves. Para comprobar esto se realizó un estudio cohorte con 285 pacientes COVID-19 positivo en hospitales de Hubei, donde 262 eran sintomáticos, y 39 tenían infecciones graves. Al finalizar el estudio se demostró:

  • Entre 17-19 días posteriores a la presentación de síntomas, todos los pacientes presentaron anticuerpos contra el virus en la sangre (seroconversión)

  • El título de IgG fue más elevado en pacientes con infecciones graves en comparación con sus opuestos

No se han registrados datos para determinar el nivel de anticuerpos frente al virus, o el tiempo que permanecen en el organismo, pero algunos informes notifican que la reinfección de otros coronavirus humanos ocurrió 80 días después de la infección. Al suponer que la inmunidad disminuye de manera progresiva en los pacientes, la epidemiología podría indicar la conversión de SARS-CoV-2 a un coronavirus estacional, en periodos esporádicos, anuales o bianuales. (3)

Los anticuerpos neutralizantes en personas con infección previa de SARS-CoV-2 actúan contra el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína spike (S) del virus, evitando la interacción entre la proteína S y la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) del huésped, de modo que evitan el contacto de SARS-CoV2 con la célula hospedadora. (4)

Para documentar la efectividad y posible protección contra una nueva infección de los anticuerpos neutralizantes se realizó un estudio retrospectivo de la tripulación de un barco pesquero que partió de Seattle en mayo de 2020 y que regresó a la costa tras 18 días. Los resultados fueron: 

  • De los 122 tripulantes, 120 se realizaron pruebas serológicas antes de la partida del barco. 

  • Seis tripulantes presentaron pruebas serológicas positivas en Abbot Architect.

  • Tres de estos seis tripulantes presentaron anticuerpos neutralizantes contra SARS-COV-2 en ELISA de IgG contra Spike y RBD. Las otras tres personas con pruebas serológicas positivas carecían de anticuerpos neutralizantes y fueron catalogados como posibles casos falsos positivos, asintomáticos o en una etapa temprana de infección 

  • La tasa general de infección fue 0 de 3 personas con anticuerpos neutralizantes, y 103 de los 117 individuos sin estos anticuerpos se infectaron.

  • Uno de los tres tripulantes que tenía anticuerpos neutralizantes y que no se infectó según la definición de caso, presentó dos pruebas positivas de RT-PCR. Posiblemente porque SARS-CoV-2 puede detectarse en el tracto nasofaríngeo después de la resolución de los síntomas y la respuesta inmunitaria. También posible que este hallazgo haya sido el resultado de la reexposición al virus en el barco

  • Se concluyó que los anticuerpos neutralizantes se asocian con la protección contra una reinfección de SARS-CoV-2 —estos resultados fueron estadísticamente favorables según la prueba de Fisher— y que la tasa de ataque del virus en esta cohorte fue del 85% 

Este estudio fue limitado por el insuficiente conocimiento sobre el contacto entre los tripulantes en el barco y la baja seroprevalencia entre los tripulantes, por lo que se necesitan más estudios para verificar esta conclusión. (4)

Las respuestas de las células T contra la proteína de la espícula del SARS-CoV-2 se ha caracterizado y se correlacionan bien con los títulos de anticuerpos IgG e IgA en pacientes con COVID-19. Se desconoce si las respuestas de anticuerpos o las respuestas de células T en personas infectadas confieren inmunidad protectora y, de ser así, qué tan fuerte se necesita la respuesta para que esto ocurra. Las células T CD8+ son las principales células inflamatorias y juegan un papel vital en la eliminación del virus. Los linfocitos totales, y las células T CD4+, T CD8+, B y asesinas naturales mostraron una asociación significativa con el estado inflamatorio en COVID-19, especialmente las células T CD8 + y la relación CD4+/CD8+. Se  ha observado una disminución en el número absoluto de linfocitos T, T CD4+ y TCD8 + tanto en los casos leves como en los graves, pero se ha visto un aumento en los casos graves. En el análisis multivariado, la disminución postratamiento de las células T CD8+ y las células B y el aumento de la relación CD4+/CD8+ se indicaron como predictores independientes de los resultados deficientes al tratamiento. (5) (6) (7)

En un estudio en Guangdong, China, el 14% de 619 pacientes estudiados tuvieron resultados positivos en la prueba de RT-PCR después de haber sido dados de alta. Los criterios del alta fueron: 1) temperatura normal por más de 3 días, 2) los síntomas respiratorios como fiebre, tos seca y cansancio mejoraron notablemente, 3) los estudios de imágenes pulmonares muestran una absorción de la inflamación y 4 ) las pruebas de ácido nucleico son negativas dos veces consecutivas, tanto en muestras del tracto respiratorio (como esputo y frotis nasofaríngeos), como en muestras del tracto digestivo (como excrementos y frotis anales) en un intervalo de muestreo de al menos 24 h. (8)

Las explicaciones más probables dadas por los autores para que exista un resultado positivo en la prueba de RT-PCR después de haber sido dados de alta incluyen: (i) recaída o infección reincidente con el «primer» inóculo de SARS-CoV-2, (ii) reinfección con un «segundo» inóculo de SARS-CoV-2, (iii) fragmentos remanentes de ARN de la «primera» Infección por SARS-CoV-2, resultante de la “descamación” intermitente de células que contienen fragmentos virales (iv) errores de laboratorio o límites técnicos de los ensayos de RT-PCR, como la varianza entre ensayos, diferencias en la sensibilidad entre kits, etc.

En este caso se descarta una posible reinfección con un “segundo” inóculo de SARS-CoV-2 debido a que después del alta, los pacientes recuperados se aislaron por 14 días más en hoteles designados y practicaron medidas adecuadas de distanciamiento y bioseguridad, limitando el contacto humano.

Se utilizaron muestras de hisopados nasofaríngeos, faríngeos y anales para realizar el diagnóstico por RT-PCR a los 7 y 14 días después del alta y con mayor frecuencia, se cultivó el virus con células Vero E6 para analizar el efecto citopático. Para evitar falsos negativos se utilizaron 3 kits diferentes de RT-PCR y la técnica de Multiplex PCR. Además, se analizó la presencia de anticuerpos de microneutralización para evaluar la respuesta inmune.

La mediana de tiempo para re-test positivo: 7 días (rango 2 a 19 días) post-alta. La mediana de tiempo de estancia en el hospital fue de 14 días, que es más corta que los casos generales de alta con COVID-19 (mediana, 28 días).

El 98% de los casos con un resultado positivo post-alta desarrollaron anticuerpos de microneutralización.

Las características de los 87 pacientes (14% de la muestra de 619 pacientes) que tuvieron un resultado positivo post-alta fueron las siguientes:

  • La distribución de género fue igual

  • Pertenecían a todos los grupos de edad, desde los 3 meses hasta los 69 años, con una mediana de 28 años, que es significativamente más joven que la de los pacientes dados de alta con COVID-19 en Guangdong (47 años)

  • Todos los casos tuvieron síntomas clínicos leves (46) o moderados (41) durante la hospitalización inicial.

Después del alta, 77 de 87 casos re-positivos fueron asintomáticos y 10 tenían tos improductiva, principalmente de noche. 44 casos recibieron examen de tomografía computarizada (TC) y no se encontraron opacidades en vidrio esmerilado.

Se obtuvo solamente una secuencia de virus con cobertura de genoma> 20% (34,5%) en 23 muestras respiratorias positivas para RT-PCR. Debido a este genoma viral no intacto y a que los cebadores de RT-PCR y de PCR multiplex se dirigen a diferentes fragmentos del genoma viral, existió discrepancia entre ambas pruebas moleculares. (8)

De la misma manera, se realizó otro estudio tipo cohorte en Guangzhou, China; en el cual participaron 285 sujetos a quienes luego del alta se les hizo seguimiento durante 3 semanas para detectar posibles reinfecciones. (9)

Se tomó en cuenta a 285 pacientes mayores de 18 años que fueron hospitalizados previamente entre enero y febrero 2020; a quienes se realizó seguimiento hasta 14 marzo 2020 para determinar la incidencia de reinfección. Para determinar la posible reinfección, se realizó muestras de RT-PCR cada 2-3 días; y aquellos con un nuevo resultado positivo, reingresaron al hospital. 

Los resultados de este demostraron que 27 pacientes de 285 (9.5%) tuvieron resultados positivos para SARS COV2 durante el periodo de recuperación.

Al comparar los pacientes no reinfectados vs los reinfectados se encontró: 

  • Durante las dos primeras semanas no hubo diferencia estadísticamente significativa del nivel de umbral, sin embargo, se encontró menores niveles de umbral en reinfectados en la tercera semana

  • La diseminación viral fue mayor en el grupo de reinfectados (14 días) vs no reinfectados (7 días)

  • Durante el reingreso, la mayoría se encontraba asintomático y el tiempo de estadía fue menor que durante el primer ingreso, con un nivel de umbral mayor que durante el primer ingreso 

  • Los pacientes adultos mayores se encontraban con más síntomas que aquellos más jóvenes 

  • En los pacientes reingresados, se encontró niveles altos de anticuerpos IgG e IgM en el 100% y 80% respectivamente

  • Los artículos mencionan una probable incidencia de re infección de aproximadamente 10%. Sin embargo, se cree que este porcentaje representa la probabilidad  de obtener una prueba positiva luego de una primera infección, más no una segunda reinfección por un segundo inóculo, por lo que se especula que se trate de una prueba falsa positiva al alta.  Dentro de los posibles factores de riesgo para tener prueba positiva luego del alta se mencionan menores niveles de umbral de ciclo en la tercera semana y una duración mayor de 10 días en la diseminación viral.

  • Al comparar con otros coronavirus del género Betacoronavirus como los tipos OC43 y HKU1, los estudios ofrecen buenas bases para la investigación de las posibles reinfecciones. Sin embargo, las manifestaciones clínicas dependen de la singularidad genética y estado inmune innato que el paciente presente, mas no lo hará por ser una reinfección.

  • Pacientes con anticuerpos neutralizantes que posiblemente se expusieron a SARS-CoV2 no se infectaron, y se concluyó que los anticuerpos podrían generar protección contra la reinfección por el virus. Se deben tomar en cuenta las limitaciones del estudio con estas conclusiones.

  • Es más probable que los casos dados de alta “re-positivos” sean causados ​​por el desprendimiento intermitente de células que contienen ARN remanente, debido a que se recuperó sólo una secuencia de virus con cobertura de genoma mayor al 20%.

  • Es complicado juzgar y determinar la respuesta inmune protectora debido a los reducidos datos genéticos vinculados a las cepas víricas a lo largo de la historia, y por ello es necesario la elaboración de estudios serológicos para determinar el mecanismo de unión de anticuerpos y su relación con la protección contra la infección y la reinfección vírica.

  1. Galanti M, Shaman J. Direct Observation of Repeated Infections With Endemic Coronaviruses. J Infect Dis [Internet]. 2020 Jul 7 [cited 2020 Oct 20];XX:1–7. Available from: https://academic.oup.com/jid/advance-article/doi/10.1093/infdis/jiaa392/5868459

  2. Rossow J, DVM, MPH CDC Center for Global HealthCDC/IDSA. CDC/IDSA COVID-19 Clinician Call: COVID-19 & Reinfection [Internet]. [cited 2020 Oct 21]. Available from: https://www.idsociety.org/Podcasts/clinician-calls/cdcidsa-covid-19-clinician-call-covid-19–reinfection/

  3. Kellam P, Barclay W. The dynamics of humoral immune responses following SARS-CoV-2 infection and thepotential for reinfection. J Gen Virol. 2020 Aug;101(8):791–7.

  4. Addetia A, Crawford KH, Dingens A, Zhu H, Roychoudhury P, Huang M-L, et al. Neutralizing antibodies correlate with protection from SARS-CoV-2 in humans during afishery vessel outbreak with high attack rate. medRxiv  Prepr Serv Heal Sci. 2020 Aug;

  5. Grifoni A, Weiskopf D, Ramirez SI, Mateus J, Dan JM, Moderbacher CR, et al. Targets of T Cell Responses to SARS-CoV-2 Coronavirus in Humans with COVID-19 Disease and Unexposed Individuals. Cell. 2020 Jun 25;181(7):1489-1501.e15.

  6. Wang F, Nie J, Wang H, Zhao Q, Xiong Y, Deng L, et al. Characteristics of Peripheral Lymphocyte Subset Alteration in COVID-19 Pneumonia. J Infect Dis [Internet]. 2020 May 11 [cited 2020 Oct 21];221(11):1762–9. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32227123/

  7. Braun J, Loyal L, Frentsch M, Wendisch D, Georg P, Kurth F, et al. Presence of SARS-CoV-2 reactive T cells in COVID-19 patients and healthy donors. medRxiv [Internet]. 2020 Apr 22 [cited 2020 Oct 21];2020.04.17.20061440. Available from: https://doi.org/10.1101/2020.04.17.20061440

  8. Lu J, Peng J, Xiong Q, Liu Z, Lin H, Tan X, et al. Clinical, immunological and virological characterization of COVID-19 patients that test re-positive for SARS-CoV-2 by RT-PCR. EBioMedicine [Internet]. 2020 Sep;59:102960. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2352396420303364

  9. Zheng J, Zhou R, Chen F, Tang G, Wu K, Li F, et al. Incidence, clinical course and risk factor for recurrent PCR positivity in discharged COVID-19 patients in Guangzhou, China: A prospective cohort study. PLoS Negl Trop Dis. 2020 Aug;14(8):e0008648.

FIGURAS
AUTORES

Mario sebastían hinojosa figueroa

redacción

Valeria Salomé Calvopiña Cervantes

redacción

Marcelo Eduardo Chacón Sosa

redacción

ariana chavez

redacción

ana camila fernández avilés

redacción

LUZ MARINA LLANGARÍ ARIZO

edición

María lorena vela mora

publicación

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