Endoteliasis vascular pulmonar, trombosis y angiogénesis en COVID-19

Pastilla 2A

¿Cuáles son los cambios morfológicos y moleculares en los pulmones de pacientes fallecidos por COVID-19 en comparación con pacientes fallecidos por influenza?

RECOLECCIÓN: WASHINGTON ALEJANDRO BATALLAS TITUAÑA
REDACCIÓN:
ADRIANA MONTALVO HOLGUÍN, B.Sc.
EDICIÓN: EMILY BETANIA GRANADILLO CASTRO, MD. 
APROBACIÓN:
NELSON MONTALVO FLORES, MD. ESP – PATOLOGÍA

Institute of Pathology and Department of Molecular Pathology, Helios University Clinic Wuppertal, University of Witten–Herdecke, Wuppertal

21 de mayo de 2020

  • Número limitado de especímenes de pulmones (7 de COVID-19, 7 de AH1N1 y 10 de control).

  • Análisis estático por ser una autopsia.

  • Uso o no de ventilación mecánica en pacientes (ningún paciente fallecido por Covid-19 estuvo bajo ventilación mecánica, mientras que 5 de 7 pacientes fallecidos por influenza sí estuvieron).

Se han registrado los cambios vasculares que ocurren en Covid-19, así como la formación de trombos de fibrina en la lesión alveolar difusa causada por SARS-CoV y SARS-CoV-2, sin embargo, los cambios morfológicos y moleculares no han sido documentados. Este estudio analiza dichos cambios en pulmones de pacientes fallecidos por COVID-1, pulmones de pacientes fallecidos por influenza, y pulmones de pacientes no infectados.

Los pulmones de pacientes con Covid-19 y los de pacientes con influenza presentan cambios morfológicos similares relacionados con el patrón de lesión alveolar difusa y el infiltrado linfocítico. Los pulmones de pacientes con Covid-19 presentaron características angiogénicas exclusivas: lesión endotelial severa por SARS-CoV-2 intracelular, trombosis vascular, oclusión de capilares alveolares, microangiopatía, y angiogénesis intususceptiva.

Estudio transversal retrospectivo. Se analizaron cambios morfológicos y moleculares en pacientes que fallecieron con infección por COVID-19. Se comparan estos cambios con pulmones de pacientes que fallecieron por síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, y con pulmones de pacientes sin infección (control). Se realizó un análisis cuantitativo de peso de los pulmones, un análisis inmunohistoquímico de la expresión de ACE2 y de CD3-, CD4-, CD15- y CD20-, de trombosis, de características angiogénicas, y de la correlación entre las características angiogénicas con el número de días de hospitalización.

Número: 24 pacientes.

Grupos: 7 pacientes fallecidos por COVID19, 7 pacientes fallecidos por influenza, y 10 pacientes del grupo control.

Pérdida en el seguimiento: N/A

Peso de los pulmones:

  • Los pulmones de los pacientes con influenza tuvieron un peso medio mayor que los pulmones de los pacientes con COVID-19 (2404±560 g vs. 1681±49 g; P=0.04), y ambos fueron más pesados que los pulmones de los pacientes control (1045±91 g).

Inflamación angiocéntrica:

  • Todos (7/7) los pulmones de pacientes con Covid-19 presentaron lesión alveolar difusa, necrosis de las células del recubrimiento alveolar, hiperplasia de los neumocitos tipo 2, y depósito de fibrina intraalveolar linear
    • 4/7 pulmones tuvieron estos cambios a nivel focal con edema intersticial leve
    • 3/7 pulmones tuvieron estos cambios de manera homogénea con edema intersticial marcado
  • Análisis inmunohistoquímico:
    • ACE2 (conteo de células ACE2 positivas por campo)
      • Pulmones no infectados: 0.053±0.03 células alveolares epiteliales y 0.066±0.03 células capilares endoteliales
      • Pulmones con Covid-19: 0.25±0.14 células alveolares epiteliales
      • Pulmones con influenza: 0.35±0.15 células alveolares epiteliales
    • Células T CD3+: Número similar promedio hallado en pulmones de pacientes con Covid- 19 y en pulmones de pacientes con influenza (26.2±13.1 para Covid-19 y 14.8±10.8 para influenza)
    • Células T CD4+: Más numerosas en pulmones de pacientes Covid-19 que en pulmones de pacientes con influenza (13.6±6.0 vs. 5.8±2.5, P=0.04),
    • Células T CD8 +: menos numerosas en pulmones de pacientes Covid-19 que en pulmones de pacientes con influenza (5.3±4.3 vs. 11.6±4.9, P=0.008)
    • Neutrófilos: menos numerosos en el recubrimiento epitelial alveolar en pulmones de pacientes con Covid-19 que en pacientes con influenza (0.4±0.5 vs. 4.8±5.2, P=0.002).
    • Genes: Los pulmones de pacientes con Covid-19 presentaron 79 genes relacionados con la inflamación exclusivos. Los pulmones de pacientes con influenza presentaron 2 genes exclusivos. Se hallaron 7 genes expresados compartidos.

Trombosis y microangiopatía:

  • Trombos de fibrina hallados en pulmones de pacientes con Covid-19 y de pacientes con influenza
  • Microtrombos alveolares presentes 9 veces más en pulmones de pacientes con Covid-19 que en pulmones de pacientes con influenza (media de trombos por centímetro cuadrado de lumen vascular: 59±73 vs 16±16, P=0.002)

Angiogénesis

  • Vascularización distorsionada con capilares deformados, daño del endotelio y presencia

    confirmada intra y extracelular de SARS-CoV-2 en pulmones de pacientes con Covid-19

  • Intususcepción

    • La densidad de las características angiogénicas con intususcepción fueron mayores en el grupo de pulmones de pacientes con Covid-19 que en el grupo de pacientes con influenza (60.7±11.8 vs 22.5±6.9 características por campo; P<0.001) y que en el grupo control (60.7±11.8 vs 2.1±0.6 características por campo P<0.001)

    • La angiogénesis con intususcepción aumentó a medida que incrementó el número de estancia hospitalaria de los pacientes (P<0.001)

  • Se hallaron 69 genes relacionados con la angiogénesis exclusivos de los pulmones con Covid-19, 26 genes exclusivos de los pulmones con influenza, y 45 genes compartidos.

Resultado principal: Presencia de endotelialitiasis vascular pulmonar, trombosis y angiogenesis en pacientes con Covid-19.
Resultados secundarios: Presencia de cambios morfológicos en pulmones de pacientes con Covid-19 y con influenza parecidos, respecto a la presencia de linfocitos y el patrón de lesión alveolar difusa.
Pruebas estadísticas utilizadas: Prueba T de Student, utilizada para todas las variables numéricas. Intervalos de confianza calculados a partir de la distribución t, método Benjamini- Hochberg

Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T, Laenger F, et al. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med [Internet]. 2020 May 21 [cited 2020 May 24];NEJMoa2015432. Available from: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2015432

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