Efecto de la terapia con plasma convaleciente en el tiempo de mejoría clínica en pacientes con enfermedad por COVID-19 severa y que amenaza la vida: un estudio clínico randomizado

¿Cuál es el efecto del plasma convaleciente en el tiempo de mejoría clínica de pacientes COVID-19 con enfermedad severa y enfermedad que amenaza la vida?

RECOLECCIÓN: EDUARDO ANDRÉS ROMÁN CATAÑA
REDACCIÓN:
ANDREA. A. MONTAÑO BALLESTEROS, MD.
EDICIÓN: JOSÉ EDUARDO LEÓN-ROJAS, MD. M.Sc. 
APROBACIÓN:
DANIEL CASTILLO BELTRÁN, MD. ESP – MEDICINA INTERNA

Institute of Blood Transfusion, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Chengdu, China.
Key Laboratory of Transfusion Adverse Reactions, CAMS, Chengdu, China.

3 de junio del 2020

El presente estudio tiene limitaciones reconocidas por los autores:

  • Debido al control de la infección en Wuhan, el estudio terminó de manera temprana, lo que no permitió reclutar al número de participantes adecuado (n=200, para un poder de 80%). Esto podría ocasionar que los resultados no sean completamente válidos y que no se evidencie un efecto clínicamente importante.

  • El tiempo medio entre el inicio de síntomas y la aleatorización de los participantes fue de 30 días, por lo que no está claro si la administración temprana de plasma convaleciente tendría un beneficio similar.

  • Este es un estudio no cegado y el resultado principal puede estar basado en las decisiones de manejo del médico tratante.

  • No se estableció un protocolo para el tratamiento estándar, lo que podría alterar los resultados.

A pesar de no demostrarse mejoría clínica general, se evidenció mejoría clínica en los pacientes con enfermedad severa a quienes se les administró plasma convaleciente. Además, se demostró una disminución en la carga viral de este grupo a las 24, 48 y 72 horas. Los costos de este procedimiento suelen ser bajos y de fácil acceso. Se debe tomar en cuenta, sin embargo, que es necesario cuantificar los anticuerpos; puede que los resultados de este estudio sean diferentes con títulos de anticuerpos menores a 1:640

El estudio no encontró diferencias significativas en la mejoría clínica general al administrar plasma convaleciente. Sin embargo, se demostró una disminución significativa en la carga viral del grupo de intervención. Además, al realizar un análisis por subgrupos (casos severos, casos en los que peligra la vida), se encontró que en los casos severos del grupo intervención existía mejoría clínica a los 28 días de seguimiento.

El GRUPO COVID19EC recalca que la imposibilidad de reclutar el número suficiente de pacientes para asegurar un adecuado poder del análisis estadístico (≥80%) causa una disminución de la precisión de los resultados aquí presentados y se vuelve difícil asegurar que no se deban al azar. Por tal razón, se necesitan estudios de similar diseño pero con adecuado tamaño de la muestra para definir si existe beneficio con este tipo de terapia. Adicionalmente, con el presente estudio, NO SE PUEDE realizar un Grado de Recomendación.

Ensayo clínico randomizado, no cegado. Se incluyeron a 103 pacientes reclutados de 7 centros médicos en Wuhan, China, desde el 14 de febrero al 1 de abril de 2020, con diagnóstico de COVID-19 confirmado por PCR. Clasificados en casos severos o casos en los que peligra la vida.

  • Caso severo: Distrés respiratorio (≥30 rpm), SaO2 93% o menos en reposo y en aire ambiente, PaFiO2 menor o igual a 300.

  • Caso que pone en peligro la vida: Insuficiencia respiratoria que requiere ventilación mecánica, shock, fallo orgánico que requiera atención en UCI.

Se determinaron criterios de inclusión:

  • Consentimiento informado

  • Edad mayor a 18 años

  • Diagnóstico de COVID-19 basado en PCR

  • Resultado positivo de PCR 72 horas antes de la aleatorización

  • Neumonía confirmada por imagen

  • Síntomas clínicos que cumplan las definiciones de casos severos o que amenazan la vida

  • Aceptación de asignación de grupo al azar

  • Admisión hospitalaria

  • Voluntad de participar en todos los estudios de investigación necesarios y poder completar el seguimiento del estudio

  • No participación en otros ensayos clínicos, como ensayos de antivirales, durante el periodo de estudio

Criterios de exclusión:

  • Embarazo o lactancia

  • Alergia a inmunoglobulinas

  • Deficiencia de IgA

  • Condición preexistente que incremente el riesgo de trombosis.

  • Expectativa de vida menor a 24 horas

  • Coagulación intravascular diseminada

  • Shock séptico severo

  • PaFiO2 menor a 100

  • Insuficiencia cardíaca congestiva severa

  • Detección de títulos elevados de anticuerpo IgG contra proteína específica para S-RBD (≥1:640)

  • Otras contraindicaciones determinadas por los médicos tratantes del paciente

  • Participación en ensayos clínicos de antivirales para COVID-19 en los 30 días previos al enlistamiento.

Los pacientes fueron analizados para elegibilidad 72 horas antes de la aleatorización, la cual fue generada por computadora (1:1), se asignaron dos grupos: (1) Tratamiento estándar más plasma convaleciente y (2) tratamiento estándar. El tratamiento estándar se define como control sintomático y cuidados de soporte. Posibles tratamientos incluían antivirales, antibióticos, esteroides, inmunoglobulina humana, medicina herbal china y otros. Se evaluó a los pacientes en un periodo de 28 días.

Para seleccionar a los pacientes donantes de plasma, se tomó en cuenta las siguientes consideraciones:

  • Debían ser pacientes con diagnóstico confirmado de COVID-19 por PCR, que se han recuperado completamente y que fueron dados de alta hace más de 2 semanas.

  • Edad de 18 a 55 años

  • Elegibles para donación de sangre

  • Diagnosticados inicialmente con COVID-19, pero con 2 resultados negativos de PCR en muestra nasofaríngea antes del alta hospitalaria.

  • Alta hospitalaria mayor a 2 semanas

  • Sin persistencia de síntomas clínicos.

  • Plasma con títulos de anticuerpos de al menos 1:640

Se realizaron pruebas de compatibilidad ABO y pruebas cruzadas con glóbulos rojos. Se administraba el plasma a una dosis de 4 a 13 ml/kg, a una velocidad de 10ml los primeros 15 minutos que se incrementarían a 100ml/h, monitorizando cercanamente al paciente.

Número: 103 pacientes, clasificados en enfermedad severa (n=55) y enfermedad que amenaza la vida (n=58)
Grupos: Grupo plasma convaleciente (n=52), grupo control (n=51).
Pérdida en el seguimiento: 1 paciente del grupo de plasma convaleciente (enfermedad que amenaza la vida) se retiró del estudio y 1 paciente del grupo control (enfermedad que amenaza la vida) recibió plasma convaleciente posterior a la aleatorización (violación del protocolo).

14 de febrero al 1 de abril del 2020

Resultados Primarios:

  • Para todos los pacientes combinados, no hubo diferencias significativas en el tiempo de mejoría clínica a los 28 días

    • Grupo Plasma Convaleciente: 51.9% (27/52)

    • GrupoControl:43.1%(22/51)

    • Diferencia de 8.8% (IC 95% −10.4%to 28.0%)

    • HR, 1.40 (IC 95% 0.79-2.49, valor p = 0.26).

  • Pacientes con enfermedad severa

    • Grupo Plasma Convaleciente: 91.3% (21/23)

    • Grupo Control: 68.2% (15/22)

    • HR 2.15 (IC 95% 1.07-4.32), valor p = 0.03

  • Pacientes con enfermedad que amenaza la vida

    • Grupo Plasma Convaleciente: 20.7%(6/29) o GrupoControl:24.1%(7/29)

    • HR,0.88 (IC 95% 0.30-2.63, valor p = 0.83)

Resultados secundarios:

  • Mortalidad a los 28 días: No existieron diferencias significativas

    • Grupo Plasma Convaleciente: 15.7%

    • GrupoControl:24.0%

    • OR 0.65 (95%CI, 0.29-1.46; valor p = 0.30)

  • Tiempo

    • Grupo Plasma Convaleciente: 51.0% fueron dados de alta a los 28 días.

    • Grupo Control: 36.0% fueron dados de alta a los 28 días.

    • HR 1.61 (IC 95% 0.88-2.93; valor p = 0.12)

  • Tasas de PCR negativo

    • 24 horas: Grupo Plasma Convaleciente 44.7% vs Grupo Control 15.0%, valor p = 0.003

    • 48 horas: Grupo Plasma Convaleciente 68.1% vs Grupo Control 32.5%, valor p = 0.001

    • 72 horas: Grupo Plasma Convaleciente 87.2% vs Grupo Control 37.5%, valor p = < 0.001

Dos pacientes reportaron efectos adversos relacionados a la transfusión:

  • 1 paciente en el grupo de casos severos desarrolló escalofríos y rash 2 horas después de la transfusión. Mejoría clínica después de administrar esteroides y antihistamínicos.

  • 1 paciente en el grupo de casos en los que peligra la vida desarrolló disnea, cianosis 6 horas después de la transfusión. Mejoría clínica después de administrar esteroides y aminofilina.

Resultado principal: Mejoría clínica en 28 días.

Resultados secundarios: Mortalidad a los 28 días, incluyendo análisis desde aleatorización hasta la muerte. Duración de la hospitalización, incluyendo análisis desde aleatorización hasta alta clínica, tiempo de admisión a alta clínica y tasas de alta clínica a los 28 días. Conversión de resultados de PCR de muestras nasofaríngeas de positivo al inicio a negativo en el seguimiento, evaluado a las 24, 48 y 72 horas.

Pruebas estadísticas utilizadas:

  • Análisis estadístico: Software SAS, versión 9.4.

  • Las variables continuas se expresaron en medianas y rango intercuartil. Las variables categóricas se expresaron como porcentajes.

  • Datos de tiempo-a-evento se analizaron con curvas de Kaplan-Meier.

  • Se calcularon cocientes de riesgo (HR) utilizando modelos proporcionales de Cox

  •  

Li L, Zhang W, Hu Y, Tong X, Zheng S, Yang J, et al. Effect of Convalescent Plasma Therapy on Time to Clinical Improvement in Patients With Severe and Life-threatening COVID-19: A Randomized Clinical Trial. Jama [Internet]. 2020; Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32492084

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