Efectividad del Lopinavir-Ritonavir en adulto con enfermedad severa por COVID-19

Pastilla 2B

¿Es efectivo el uso de lopinavir-ritonavir en pacientes COVID-19 severo?

RECOLECCIÓN: JUAN BERNARDO SERRANO
REDACCIÓN:
PAOLA CAROLINA ESPÍN DÍAZ, MD.
EDICIÓN: CAROLINA DESIRÉE MERLO BODENHORST, MD.
APROBACIÓN:
DR. ANTONIO NARANJO PAZ Y MIÑO – MAGISTER EN MEDICINA INTERNA. MBA

Departamento de Medicina Pulmonar y Cuidado Crítico, Centro de Medicina Respiratoria, Centro Nacional de investigación para Enfermedades Respiratorias en China.

7 de Mayo del 2020

16 de junio del 2020

  • Intervalos de confianza amplios.

  • Un porcentaje del grupo que recibió el fármaco a estudiar y del grupo control recibió glucocorticoides y antibioticoterapia.

  • Falta de enmascaramiento.

  • 14% de los no completaron los 14 días de tratamiento.

Resultado principal del artículo

El tratamiento con lopinavir-ritonavir no aceleró significativamente la mejoría clínica, no redujo la mortalidad ni disminuyó la detección del ARN viral en la orofaringe de pacientes con COVID-19 grave.

Recomendación de los autores del artículo:

Los resultados deberían ser la base para futuros estudios que evalúen este y otros medicamentos en el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2.

Calificación de la evidencia según COVID19EC

El grupo COVID19EC califica este artículo con nivel de evidencia 2B. Se necesita de otros estudios para confirmar los resultados ya que los intervalos de confianza no han sido ajustados, son amplios, y los investigadores tuvieron muchas complicaciones imprevistas durante el estudio. Otras limitaciones importantes son la falta de aislamiento del virus en las muestras nasofaríngeas y falta de análisis de concentración mínima de lopinavir y ritonavir.

Ensayo clínico abierto, randomizado y controlado, realizado en China (LOTUS TRIAL).

Duración del estudio

El estudio se realizó del 18 de enero al 3 de febrero del 2020, seguimiento total por 28 días.

Pacientes

Número

Se contó con 199 pacientes masculinos y femeninos mayores de 18 años.

Criterios de inclusión: Diagnóstico de COVID-19 mediante RT-PCR, con neumonía confirmada mediante imagen y que presentaron saturación menor e igual a 94% o PaFIO2 menor a 300 mmHg.

Criterios de exclusión: Pacientes en período de gestación o lactancia, con enfermedad hepática severa, alérgicos a lopinavir-ritonavir, con diagnóstico previo de VIH, aquellos que se encontraban recibiendo medicación contraindicada para el uso del fármaco objeto del estudio y aquellos cuyo médico tratante no consideraba a la participación en el ensayo a favor del mejor interés del paciente.

Grupos

  • Grupo de intervención: 99 pacientes. Recibieron lopinavir-ritonavir 400mg-100mg, respectivamente, VO dos veces al día por 14 días + medidas de cuidado estándar: necesidad de oxígeno suplementario, ventilación invasiva o no invasiva, agentes antibióticos, vasopresores, terapia de sustitución renal y ECMO.

  • Grupo de control: 100 pacientes. Recibieron medidas de cuidado estándar.

  • Aleatorización 1:1. Demográficamente los grupos fueron equivalentes

Desarrollo del estudio

Todos los pacientes fueron evaluados diariamente los 28 días de seguimiento, o hasta alta hospitalaria o muerte. Se reportó el estadio clínico de cada paciente a partir de una escala ordinal de 7 categorías (ver definiciones).

Se recolectaron muestras de hisopado orofaríngeo en el día 1 (previo a la administración del fármaco), 5, 10, 14, 21 y 28. Las muestras se recolectaron en estos puntos así estén negativos los resultados anteriores. Dichas muestras fueron analizadas mediante RT-PCR cuantitativo para los genes E (también cualitativo), RdRp y N.

Se midieron como resultados:

  • El tiempo mejoría clínica, como principal resultado.

  • Estado clínico: evaluado el día 7 y el día 14.

  • Mortalidad: evaluada al día 28.

  • Seguridad: efectos adversos durante el tratamiento, efectos adversos severos, descontinuación del tratamiento.

  • Carga Viral.

Definiciones

Escala ordinal de 7 categorías:

  1. pacientes no hospitalizados sin limitaciones de actividad.

  2. pacientes no hospitalizados con limitaciones de actividad

  3. pacientes hospitalizados sin requerimiento de oxígeno suplementario.

  4. pacientes hospitalizados con apoyo de oxígeno suplementario.

  5. pacientes hospitalizados con ventilación mecánica no invasiva o dispositivos de alto flujo de oxígeno.

  6. pacientes hospitalizados con ventilación mecánica invasiva u oxigenación con membrana extracorpórea.

  7. muerte.

Particularidades:

En el grupo de intervención: Tres pacientes fallecieron durante las primeras 24 horas, 2 no recibieron el tratamiento por órdenes del médico tratante.
La seguridad fue monitorizada por la Oficina de Buenas Prácticas Clínicas del Hospital Jin Yin-Tan.

  • Edad media de los pacientes: 58 años.

  • 63% pertenecientes al sexo masculino.

  • No hay diferencia significativa con respecto al tiempo de mejoría clínica: Grupo intervención vs control:

    • En base al análisis por intención a tratar estándar: 16 vs 16 días. HR 1.31; 95% IC: 0.95 a 1.80; P = 0.09

    • En base al análisis por intención a tratar modificado: 15 vs 16 días HR 1.39; 95% IC: 1.00 a 1.91.

    • Tomando en cuenta al inicio del tratamiento:

      • Desde los 12 días del inicio de los síntomas: HR: 1.25; 95% IC: 0.77 a 2.05.

      • Después de los 12 días del inicio de los síntomas: HR: 1.30; 95% IC: 0.84 a 1.99.

  • Tiempo de deterioro clínico (según el incremento de categoría en la escala ordinal) no evidencia diferencia: HR: 1.01; 95% IC: 0.76 a 1.34.

  • La mortalidad en el día 28 fue numéricamente menor en grupo de intervención:

    • Análisis de intención a tratar estándar: 19.2% vs. 25.0%; 95% IC: −17.3 a 5.7

    • Análisis de intención a tratar modificado: 16.7% vs. 25.0%; 95% IC: −19.6 a 3.0

  • Estadía en UCI menor en el grupo de intervención: 6 vs. 11 días; 95% IC: −9 a 0

  • Tiempo para el alta médica fue menor en el grupo de intervención: promedio, 12 vs. 14 días; 95% IC: 0 a 3.

  • El promedio de la carga viral en el hisopado orofaríngeo fueron levemente más alto en el grupo de intervención. Solo se recolectaron muestras a 130 pacientes (59 del grupo intervención y 71 del grupo control).

  • No hubo grandes diferencias con respecto a la cantidad de RNA viral detectable en ambos grupos, independientemente del día de la recolección.

  • Eventos adversos severos fueron más prevalentes en el grupo control: 19 vs 32.

  • Eventos adversos gastrointestinales fueron más prevalentes en el grupo de intervención, incluyendo 4 casos severos.

  • Al final de los 28 días, el 40.7% de pacientes del grupo de intervención aun presentaba carga viral detectable.

HR: Hazard ratio o cociente de riesgo.

Cálculo de análisis de poder, Análisis por intención a tratar (estándar y modificado), Prueba de Kaplan Meier, Modelo de riesgo proporcional de COX. Se empleó el Software SAS versión 9.4

Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, et al. A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe covid-19. N Engl J Med. 2020;382(19):1787–99.

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