Anticuerpos anti RBD específicos para SARS-CoV-2: IgG de alta sensibilidad y especificidad

Pastilla 1C

¿Cuál es la respuesta inmunológica de los anticuerpos anti-RBD en la infección por SARS-CoV-2?

RECOLECCIÓN: ÁNGEL ANDRÉS VILLAVICENCIO TINIZARAY
REDACCIÓN:
CLAUDIA ELIZABETH SANDOVAL GONZÁLEZ
EDICIÓN: CHRISTIAN MOLINA-HINOJOSA, MD. PhD (C)
APROBACIÓN: RAÚL PUENTE VALLEJO, MD. ESP – RADIOTERAPIA ONCOLÓGICA

Division of Infectious Diseases, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA, USA

03 de agosto de 2020

04 de agosto de 2020

  • Los pacientes COVID-19 fueron mayores con una condición clínica significativa y factores de riesgo para la progresión, pudiendo generar falsos negativos con los puntos de corte propuestos.

  • En individuos con infección asintomática o leve la seroreversión puede ser mas rápida.

Resultado principal del artículo

La presencia de anticuerpos anti RBD de la proteína S son altamente predictivos de SARS-CoV-2. De manera específica la presencia de IgG tiene una alta sensibilidad 97% y especificidad 100% después de 14 días de la enfermedad. Sin embargo, no brinda información sobre si hay protección frente a posibles infecciones futuras.

Conclusión o recomendación de los autores del artículo

  • Los anticuerpos anti-RBD NO contribuyen a un diagnóstico temprano de COVID-19 con relacion a RT-PCR.

  • IgM e IgA mejoran la sensibilidad serológica dentro de los primeros 14 días.

  • La seroreversión temprana de IgA e IgM podrían ayudar a diferenciar entre una infección pasada de una infección aguda por COVID-19.

  • Los anticuerpos IgG son altamente sensibles (97%) y específicos (100%) después de 14 días de iniciada la infección.

Calificación de la evidencia según COVID19EC

Nuestro entendimiento de la respuesta inmunológica al SARS-CoV-2 es limitada, incluyendo la magnitud y duración de la respuesta, reactividad cruzada con otros patógenos e inmunidad protectora posterior a la infección. Por lo tanto, la caracterización de la respuesta inmunológica mediante los anticuerpos anti- dominio de unión al receptor (RBD) de la proteina espiga (S) del SARS-CoV-2 definen su aplicación clínica y estimación de la seroprevalencia de la población. El GRUPO COVID19EC califica las recomendaciones de este artículo con un nivel de evidencia y grado de recomendación 1C.

Estudio de cohorte realizado en el Hospital General de Massachusetts, Boston.

Duración del estudio

Desde Marzo a Abril del 2020

Pacientes
Número: 1807 pacientes

Grupos

  • 259 casos positivos de COVID-19 diagnosticados por PCR con fiebre y/o síntomas respiratorios virales; pacientes con síntomas severos que requirieron hospitalización con factores de riesgo para progresión de la enfermedad (edad más de 60 años, diabetes, inmunosupresión); personas que requerían pruebas por su trabajo o lugar de residencia.

  • 1548 pacientes controles pre-pandemia (con muestras entre septiembre 2015 y diciembre 2019, 1515 pacientes sanos que requerían estudios serológicos de rutina y 33 pacientes con otras enfermedades febriles conocidas.)

Desarrollo del estudio

Se tomaron muestras de sangre de pacientes con COVID-19 diagnosticado por RT-PCR en el periodo de marzo a abril del 2020. Se obtuvo un banco de muestras sanguíneas de pacientes sanos previos a la pandemia. Ambos grupos con las características anteriormente mencionadas. Las muestras fueron calentadas por una hora a 56°C. Se utilizó una prueba de ELISA para realizar la medición de inmunoglobulinas que responden al dominio de unión del receptor de espiga de la proteína S del SARS- CoV-2.

Definiciones

  • Puntos de corte para las inmunoglobulinas: o IgG–0.57ug/mL

    o IgM–2.63ug/mL

    o IgA–2.02ug/mL

  • Actividad Neutralizante: 50% de los pseudovirus SARS-CoV-2

Objetivos del estudio

  • Caracterizar la respuesta humoral a SARS-CoV-2 y desarrolar pruebas serológoicas precisas para hacer el diagnóstico de COVID-19 y estimar la seroprevalencia de la población.

  • Identificar la sensibilidad y especificidad de cada isotipo de anticuerpos.

  • Identificar el potencial uso de los anticuerpos anti RBD y de las pruebas serológicas.

Cohortes

  • La mayoría de los pacientes COVID-19 positivos tenían casos severos, eran hombres (62%) y de edad avanzada (promedio: 58 años).

  • La mayoría de los pacientes control eran más jóvenes (promedio: 37 años) y de sexo femenino (62%).

  • La mayoría de los pacientes (56%) tenían múltiples muestras, 23% tenían más de 4 muestras.

CINÉTICA de los anticuerpos anti-SARS-CoV-2 RBD

  • Los tiempos de recolección de muestras fueron:

    • 0-7 días en un 49%

    • 8-14 días en 59%

    • 15-28 días en 42%

    • 29-45 días en 22%

    • 46-60 días en 8%

    • Más de 60 días en 3%.

  • Entre el día 5 a 14 se produjo un aumento de todos los isotipos

    • IgG continuó aumentando hasta su pico el día 25.

    • El pico de IgM e IgA se produjo al mismo tiempo en 62%, pero ocurrían antes del pico de IgG en 48%.

    • Los niveles de IgM cayeron más rápido en pacientes admitidos a UCI

PRECISIÓN de los anticuerpos para identificar infección reciente

  • La sensibilidad de IgG antes de 7 días es del 7% y después de los 14 días es de 97%.

  • La sensibilidad de IgA llegó a 91% a las 2-4 semanas pero descendió a 57% después de las 4 semanas.

  • La sensibilidad de IgM llegó a 81% a las 2-4 semanas pero descendió a 40% después de las 4 semanas.

COMBINACION DE MULTIPLES ANTICUERPOS para mejorar la precisión predictiva

  • Combinación de múltiples isotipos

    • El valor predictivo máximo de IgM está dado en la fase inicial de la infección.

    • El poder de discriminación de la IgG es alta después de 8 días de la sintomatología.

    • La identificación por medio de ELISA antes de los 14 días se puede realizar añadiendo el análisis de IgM e IgA

TIEMPO de SEROCONVERSION y SEROREVERSION

  • El tiempo de seroconversión desde los síntomas es equiparable para los isotipos: 10.9 días (95% CI:10.0-11.9) para IgG, 11.8 días (10.7-13.1) para IgA y 12.1 (10.8-13.7 días) para IgM

    • Los pacientes hospitalizados seroconvertían 2 días antes que los pacientes no hospitalizados

  • El tiempo de seroreversión fue de 46.9 días (95% CI: 41.1 –54.8) para IgM y de 51 días (95% CI: 45.7 – 57.1) para IgA, mientras que solo en un caso de 29 serorevirtió la IgG.

ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES

  • Todos los pacientes desarrollaron anticuerpos neutralizantes (NAb).

  • Las titulaciones de NAb se correlacionaron con la concentración de anti-RBD IgG (r=0.87)

REACTIVIDAD CRUZADA con otros virus

  • Se observo reactividad cruzada significativa con SARS-CoV-1.

  • No hubo reactividad cruzada con coronavirus endémicos o MERS-CoV.

Paquete Estadístico: R (Versión 3.6.1) y Rstudio (Versión 1.2.5019)

Puntos de corte de los anticuerpos:

  • Validación cruzada del AUC

  • Sensibilidad, Intervalos de Confianza al 95%

Modelos de clasificación de árboles aleatorios:

  • Métrica basada en la prueba de permutación

  • Disminución media de la precisión

Tiempo de seroconversión y seroreversión:

  • Estimador de Turnbull

Iyer AS, Jones FK, Nodoushania A, Kelly M, Becker M, Slater D, et al. Dynamics and significance of the antibody response to SARS-CoV-2 infection. medRxiv [Internet]. 2020;2020.07.18.20155374. Available from: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.18.20155374v1

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