Alto riesgo de trombosis en pacientes con infección por SARS-CoV-2: un estudio de cohortes multicéntrico prospectivo

¿Hay un mayor número de complicaciones trombóticas en los pacientes con un síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) provocado por una COVID-19 severa, con relación a los pacientes con un SDRA provocado por otras infecciones, bacterianas o virales?

RECOLECCIÓN: BETSY MARCILLO
REDACCIÓN:
ERICK ANDRÉS DIAZ VELOZ, MD.
EDICIÓN: RAMIRO CADENA SEMANATE, MD.
APROBACIÓN:
MARCELO MORENO, MD. ESP. – MEDICINA CRÍTICA Y TERAPIA INTENSIVA

Intensive Care Medicine

https://www.esicm.org/icm-search/

Servicio de Medicina Intensiva y Reanimación, Nouvel Hospital Civil, Hospitales Universitarios de Strasbourg, Francia.

4 de Mayo del 2020

  • La decisión de evaluar los eventos tromboembólicos mediante la realización de imágenes (TAC, RMN) dependió de la evolución y de los resultados de los exámenes de laboratorio, sin que se aplique un protocolo estandarizado, en lo que podría influir el criterio de los médicos tratantes.

  • Un porcentaje considerable de la población del grupo SDRA – COVID-19 (101 pacientes, 67.3%) permanecía intubado en el momento en el que finalizó el estudio y se analizaron los datos, lo que podría generar una subestimación de los resultados en este grupo.

  • Los datos de la cohorte SDRA – no COVID-19 son históricos y podrían tener sesgos de selección.

  • No se detalla las dosis ni los medicamentos utilizados para la profilaxis o el tratamiento anticoagulante.

  • Las características del estudio no permiten determinar la fisiopatología de esta tendencia protrombótica; sólo es posible plantear algunas hipótesis teóricas

El articulo pone en evidencia el incremento del riesgo de presentar eventos trombóticos en pacientes con SDRA secundario a COVID-19 severo, en especial la tromboembolia pulmonar (TEP), en comparación con pacientes con SDRA por otras causas infecciosas, bacterianas o virales, aún si se administra medicamentos anticoagulantes en dosis profilácticas o terapéuticas. La fisiopatología de este comportamiento no es del todo clara, pero el hallazgo de niveles muy elevados de vWF:Ag y FVIII indica inflamación endotelial probablemente causada por la hipoxia, la que induciría la liberación del factor tisular de la coagulación y del PAI-1 (inhibidor-1 del activador del plasminógeno). Estos eventos trombóticos se presentan sin que

necesariamente el paciente presente un cuadro de CID, lo que es una información valiosa que se deberá seguir investigando. Los resultados de este estudio enfatizan la importancia de utilizar anticoagulantes en pacientes con casos severos de COVID-19, como son los que presentan un SDRA, a condición de que se verifique su eficacia con la medición del factor anti-Xa, puesto que las dosis estándar no parecen suficientes. No se detectaron complicaciones hemorrágicas en los pacientes con SDRA – COVID-19

Este estudio demuestra un aumento significativo de eventos trombóticos graves en pacientes con COVID-19 severa (aquéllos que desarrollan un SDRA por esta causa), en comparación con el grupo de control (pacientes con SDRA por otras causas infecciosas), pese al empleo de terapia anticoagulante acorde con las guías de manejo actuales. Al tratarse de un estudio de cohorte las recomendaciones que se puede realizar son limitadas. Los autores sugieren que se debería considerar una anticoagulación más agresiva para pacientes con COVID-19 y SDRA ingresados en terapia intensiva, en comparación con los recomendados para pacientes con SDRA por otras causas infecciosas, guiándose principalmente por la medición del factor anti- Xa para verificar su eficacia.

Debido al diseño observacional – analítico del estudio, más los intervalos de confianza amplios en los OR reportados, y las interrogantes sobre la fisiopatología de la enfermedad respecto de eventos trombóticos, el Grupo COVID19EC califica a las recomendaciones de este estudio con un grado de recomendación – nivel de evidencia 2B.

Estudio de cohortes, observacional, prospectivo, que busca comparar las complicaciones trombóticas diagnosticadas en pacientes con SDRA (síndrome de distrés respiratorio agudo) provocado por COVID-19 severa vs las diagnosticadas en pacientes con SDRA provocado por infecciones bacterianas o virales distintas a COVID-19.

En una cohorte se incluyeron todos los pacientes diagnosticados de COVID-19 por RT-PCR y SDRA (escala Berlín), ingresados en 4 unidades de cuidados intensivos de dos centros de un hospital francés de tercer nivel, entre el 3 y el 31 de marzo de 2020. Todos estos pacientes fueron manejados según las guías clínicas actuales, sin ninguna intervención terapéutica específica. La otra cohorte utilizada fue una cohorte histórica prospectiva constituida por 233 pacientes diagnosticados con SDRA atribuido a causas bacterianas o virales distintas de COVID-19, ingresados en cuidados intensivos entre los años 2014 y 2019.

Para realizar la comparación entre las cohortes se emparejó a pacientes con SDRA asociado a COVID-19 con integrantes de la cohorte histórica, en función de características clínicas y epidemiológicas similares. Se emparejó a 77 pacientes del grupo con SDRA secundario a COVID-19 con 145 pacientes con SDRA secundario a otras causas infecciosas. Adicionalmente se realizó un análisis de sensibilidad comparando la ocurrencia de tromboembolia pulmonar y eventos trombóticos en toda la población.

Se analizaron y compararon entre las cohortes los datos demográficos (edad, sexo), antecedentes médicos (cáncer, enfermedades cardiovasculares, eventos tromboembólicos, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades autoinmunes, diabetes, enfermedad renal crónica, hepatopatía crónica y enfermedades respiratorias), índices de severidad de la enfermedad actual ( SAPS II y SOFA de base, PaO2/FiO2 en el momento de la admisión), uso de ventilación mecánica invasiva, administración de heparina en dosis terapéuticas o profilácticas, empleo de ECMO, así como los resultados de los exámenes de laboratorio (contaje plaquetario, tiempo de protrombina (TP), actividad de la antitrombina (AT), fibrinógeno, dímeros-D, tiempo de tromboplastina activado (TTPa), Factor V, Factor VIII, antígeno y actividad del factor de von Willebrand (vWF), y anticoagulante lúpico – medido en los pacientes con un TTPa prolongado o cuando se diagnosticaba un evento trombótico -). Para el diagnóstico de Coagulación Intravascular Diseminada se aplicaron las escalas JAAM-DIC, ISTH overt-DIC, y SIC. Los eventos trombóticos (embolismo pulmonar, isquemia arterial periférica e isquemia mesentérica), se diagnosticaron mediante la angio – TAC respectiva, realizada cuando se establecía una sospecha clínica. El stroke isquémico se confirmó mediante una TAC simple o una RMN cerebral con difusión y FLAIR 3D.

Número: 383 pacientes incluidos en total. 150 pacientes con SDRA secundario a COVID-19 severo y 233 pacientes con SDRA secundario a otras causas (bacterianas o viales).

Grupos: Post emparejamiento

  • Cohorte COVID y SDRA: 77 pacientes.

  • Cohorte histórica (SDRA por otras causas infecciosas): 145 pacientes.

Pérdida en el seguimiento: 8,7% por mortalidad (pacientes COVID – SDRA

3 de Marzo – 31 de Marzo de 2020

Características de los pacientes de la cohorte COVID-19 y SDRA (150 pacientes):

  • Edad promedio 63 años, 81.3% hombres.

  • Tiempo medio de permanencia en UCI: 9.6 +/- 4.2 días

  • Mortalidad: 13 pacientes (8.7%)

  • 84 pacientes (60%) recibieron lopinavir + ritonavir, 8 (5.3%) remdesivir, 49 (32.7%) hidroxicloroquina, y 9 (7.5%) no recibieron tratamiento antiviral.

Comparación de las complicaciones trombóticas e isquémicas entre los grupos emparejados (77 pacientes con SDRA por COVID-19 vs. 145 pacientes con SDRA por otras causas infecciosas):

  • Se diagnosticaron complicaciones trombóticas en 9 pacientes con SDRA secundario a COVID-19 vs 7 en pacientes de la cohorte histórica ( 11.7% vs 4.8%, OR 2.6 [1.1–6.1], p = 0.035). Se evidenció una mayor incidencia de tromboembolia pulmonar en el grupo con SDRA – COVID-19 con relación al grupo SDRA / no COVID/19 (n:9, 11.7% vs. n:3, 2.1%, OR 6.2 [1.6–23.4], p = 0.008). (El odds ratio ajustado por el análisis de sensibilidad es similar: OR = 2.7 [1.1– 6.6], p = 0.028 para complicaciones tromboembólicas y OR = 9.3 [2.2–40], p = 0.003 para TEP). No se encontró trombosis mesentérica, trombosis venosa profunda, isquemia de extremidades, enfermedad vascular cerebral isquémica ni infarto miocárdico en pacientes de esta cohorte COVID-19. Tampoco se encontraron complicaciones hemorrágicas en este grupo.

  • Se observó que en pacientes con SDRA secundario a COVID-19 los circuitos de diálisis se coagulaban con mayor frecuencia, duraban menos y se necesitaban en mayor cantidad. Los resultados reportados como media y rango intercuartil en la cohorte histórica y la cohorte COVID-19 – SDRA son los siguientes: número de filtros por paciente dializado [2.0 (1.0-2.5) vs 3.0 (2.0-6), p= 0.03] y número de filtros por día de diálisis [ 0.3(0.3-0.4) vs 0.7 (0.5-1), p < 0.001].

  • Los valores de fibrinógeno, antitrombina, tiempo de protrombina y plaquetas estuvieron significativamente más altos en el grupo con COVID-19 y SDRA vs. el grupo con SDRA por otras causas infecciosas. (p < 0.001). En cambio, los valores de dímeros D y TTPa fueron significativamente más bajos en el grupo con COVID-19 que en el otro (p < 0.001).

  • Ninguno de los pacientes de la cohorte SDRA – COVID-19 cumplió los criterios para diagnosticar CID utilizando la escala ISTH-overt, sólo 6 con la escala JAAM-DIC, y 22 con la escala SIC (que detecta más bien “riesgo de CID”)

  • El 87.7% de pacientes SDRA – COVID-19 en los que se investigó la presencia de anticoagulante lúpico dio positivo.

  • Las complicaciones trombóticas en los pacientes con SDRA – COVID-19 se presentaron a pesar de la anticoagulación profiláctica o terapéutica.

  • La administración de medicamentos antivirales no se asoció con una mayor tendencia trombogénica.

Resultado principal: Comparar la ocurrencia de cualquier evento trombótico (TVP, TEP, IAM, isquemia mesentérica, isquemia de miembros inferiores, enfermedad vascular cerebral isquémica) entre la cohorte de pacientes con SDRA por COVID-19 vs la cohorte histórica prospectiva de pacientes con SDRA por causas bacterianas o virales distintas a COVID-19.

Resultados secundarios: Comparar, entre la cohorte de pacientes con SDRA con COVID-19 y la cohorte de pacientes con SDRA por infecciones distintas a COVID-19, la ocurrencia de cada uno de los eventos trombóticos mencionados, así como los resultados de las pruebas de coagulación, las complicaciones hemorrágicas, la coagulación y duración de los filtros utilizados para la terapia de sustitución renal, al igual que la coagulación del oxigenador ECMO.

Pruebas estadísticas utilizadas: Prueba de Wilcoxon no paramétrica (variables continuas). Chi cuadrado y prueba exacta de Fisher (variables categóricas). Análisis de puntaje de propensión (modelo de regresión logística multivariable para comparar grupos con características diferentes de relevancia clínica). Considerando el emparejamiento, se compararon las variables con modelos de una matriz de covariancia no estructurada de la ecuación de estimación generalizada (GEE). Se realizó un análisis de sensibilidad utilizando modelos de regresión logística multivariable aplicado a toda la población. Los resultados son representados en OR con IC 95%. Un valor de p<0.05 se consideró significativo.

Helms J, Tacquard C, Severac F, Leonard-Lorant I, Ohana M, Delabranche X. High risk of thrombosis in patients in severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med. 2020 May 4;epub online.

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